Intézmények:Semmelweis Egyetem Radiológiai és Onkoterápiás Klinika
Évfolyam: X. évfolyam
Lapszám:2011. / 6
Hónap:július-augusztus
Oldal:32-34
Terjedelem:3
Rovat:KLINIKUM
Alrovat:ONKOLÓGIA
Absztrakt:
A személyre szabott orvoslás lehetőséget ad arra, hogy forradalmasítsuk a jelenlegi prevenció és kezelés lehetőségeit, a genetika és a molekuláris biológia fejlődését kihasználva jobb diagnosztikai tesztekkel pontosabb diagnózishoz jussunk. A módszer segítségével úgy növelhető a gyógyszerek hatékonysága, hogy a mellékhatások előfordulását a minimálisra csökkentjük. Az onkológia napi gyakorlatában egyre több betegség kezelésekor használjuk a társdiagnosztikára épülő, személyre szabott kezelés eredményeit, klasszikus példaként részletesen említve a HER2-ellenes célzott kezelés, trasztuzumab több, mint 10 éves történetét.
Angol absztrakt:
The role of personalized medicine in oncology. Personalized medicine has the potential to revolutionize today’s prevention and treatment by utilizing advances in genetics and molecular biology to allow by better diagnostic test more precise diagnoses, improved drug efficacy and minimising side effects. In routine oncology practice more and more we use the results of personalized medicine built upon complementary diagnostical procedures. The classic example of this approach is HER2-targeted therapy, trastuzumab which has been on the market for more than 10 years and will be discussed in more details. A s
A regisztrálást követően fogja tudni megtekinteni a cikk tartalmát!
A megadott cikk nem elérhető!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk nem elérhető a rendszerben!
A megadott cikk nem elérhető!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk nem elérhető a rendszerben!
Sikeresen szavazott a cikkre!
Tisztelt Felhasználónk!
Köszönjük a szavazatát!
A szavazás nem sikerült!
Tisztelt Felhasználónk!
Ön már szavazott az adott cikkre!
Cikk megtekintése
Tisztelt Felhasználónk!
A cikk több nyelven is elérhető! Kérjük, adja meg, hogy melyik nyelven kívánja megtekinteni az adott cikket!
Cikk megtekintésének megerősítése!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekintetni kívánt cikk tartalma fizetős szolgáltatás.
A megtekinteni kívánt cikket automatikusan hozzáadjuk a könyvespolcához!
A cikket bármikor elérheti a könyvespolcok menüpontról is!
KLINIKUM ONKOLÓGIA A személyre szabott orvoslás helye az onkológiában Dr. Dank Magdolna, Semmelweis Egyetem Radiológiai és Onkoterápiás Klinika A személyre szabott orvoslás lehetőséget ad arra, hogy forradalmasítsuk a jelenlegi prevenció és kezelés lehetőségeit, a genetika és a molekuláris biológia fejlődését kihasználva jobb diagnosztikai tesztekkel pontosabb diagnózishoz jussunk. A módszer segítségével úgy növelhető a gyógyszerek hatékonysága, hogy a mellékhatások előfordulását a minimálisra csökkentjük. Az onkológia napi gyakorlatában egyre több betegség kezelésekor használjuk a társdiagnosztikára épülő, személyre szabott kezelés eredményeit, klasszikus példaként részletesen említve a HER2-ellenes célzott kezelés, trasztuzumab több, mint 10 éves történetét. The role of personalized medicine in oncology. Personalized medicine has the potential to revolutionize today’s prevention and treatment by utilizing advances in genetics and molecular biology to allow by better diagnostic test more precise diagnoses, improved drug efficacy and minimising side effects. In routine oncology practice more and more we use the results of personalized medicine built upon complementary diagnostical procedures. The classic example of this approach is HER2-targeted therapy, trastuzumab which has been on the market for more than 10 years and will be discussed in more details. A személyre szabott orvoslás szemléletváltást jelentett nemcsak a terápiában, hanem a prevenció megtervezésében is. Az új szemléletű orvoslás alapja: az egyén vagy a tumor genomikai adottságainak feltérképezése, és az egyénre ható környezeti befolyások összegzése, mert ezáltal új megvilágításba kerülhet a prevenció, illetve a betegség kialakulása esetén maga a választandó terápia is. Egyrészt tehát segít meghatározni azon betegcsoportokat, amelyek fokozottan hajlamosak valamilyen betegség kifejlődésére, és így ideális esetben megfelelő életmódvezetéssel és/vagy terápiával csökkenthető a betegség kialakulásának kockázata. Másrészt, mivel a személyre szabott kezelések a genetikai eltérésnek megfelelően specifikusak, így egyben hatékonyabbak és kevésbé toxikusak is, ezzel a kezelési eredmények felülmúlják a hagyományos terápiákat. A személyre szabott orvoslás: a megfelelő orvosság a megfelelő betegnek, a megfelelő időben alkalmazva. A jövőben már nem arra kell fókuszálni, hogy a daganat a testben melyik szervben alakult ki, hanem arra, hogy a tumorban milyen génmutációk vannak jelen. Ez azt jelenti, hogy eldönthető lesz, vajon egy vastagbélrák, egy melanoma 32 IME X. ÉVFOLYAM 6. SZÁM 2011. JÚLIUS – AUGUSZTUS malignum vagy egy pajzsmirigyrák a B-Raf mutáns csoportba tartozik-e vagy sem, és így elméletileg azonos mutáció-specifikus gyógyszerrel kezelhető, függetlenül a daganat lokalizációjától. Vagy vegyünk egy másik példát: az emlőrák-specifikus kemoterápia helyett vajon a jövőben az emlőrákos beteg ugyanazzal lesz kezelhető, mint a petefészekrák, méhtestrák, cervixcarcinoma: PI3CA mutáció gátlószerekkel. Napjainkban tehát egy paradigma váltást élünk meg a terápiában. Ezt az új koncepciót jól példázza, hogy a híres MD Anderson onkológiai centrumban már ezen új elvek alapján vonják be az I. fázisú gyógyszervizsgálatokba a betegeket – függetlenül attól, hogy emlő-, vastagbél-, elsődleges máj-, gyomor-, vagy tüdőrákban szenvednek –, mivel 12 ismert genetikai mutáció alapján választják ki a megfelelő terápiát. A molekulárisan célzott terápia tehát többségében azonos a személyre szabott orvoslással a daganatellenes gyógyászatban, mivel a szerek nagyobb részénél rendelkezünk olyan diagnosztikai teszttel, mellyel előre megjósolható, hogy az adott szer mely betegeknél előnyös, vagy pedig a toxicitás fokozódásával kimondottan hátrányos. A betegek új csoportjai a génmutáció alapján alakulnak ki, és ennek megfelelően lesznek pl. B-Raf mutáció specialista orvosok is. A diagnózis alapja a kellő mennyiségű anyagot biztosító biopszia, a megfelelően felszerelt patológia, rendkívül komoly molekuláris diagnosztikai háttérrel. A rosszindulatú daganatok diagnosztikája és kezelése ma már egyre képzettebb munkaerőt igényel (modern képalkotás, molekuláris diagnosztikai háttér), és egyben költségesebb is. A személyre szabott orvoslás megjelenésével azonban a hatékonyság növelése, a toxicitás csökkenése és a gyógyszerköltségek (a fölösleges kezelések elkerülésével) racionalizálása várható. A humán DNS 99,9%-ig azonos mindenkinél, de a maradék 0,1%-ban, ami 3 millió specifikus genetikai variációt enged meg, eltérés van az egyes egyének között. Ez az eltérés felel azért, hogy milyen a tumor megjelenése, biológiai viselkedése, és az adott válasz az egyes daganatellenes kezelésekre. A személyre szabott kezelés alapja tehát a genetikai variabilitás. Klasszikusan egy adott terápia (ún. első vonalbeli kezelés) hatástalansága esetén jön a következő kezelés (másodvonalbeli), majd ha ez sem eredményes, egy újabb (harmadvonalbeli) próbálkozás következik, ha a beteg képes elviselni a terápiák okozta mellékhatásokat. A harmadvonalbeli kezelést egy pancreas tumoros beteg már meg sem fogja érni a rövidebb életkilátások miatt. Ugyanakkor a HER2-pozitív áttétes emlőrák esetében a személyre szabott orvoslásnak köszönhetően olyan hosszú túlélési eredményeket tapasztalunk, hogy a betegek megérik az agyi áttét klinikai manifesztációját, mely komoly próbatételt jelent a kezelésben. KLINIKUM ONKOLÓGIA Érthető tehát, hogy a terápia megtervezésekor új követelményeket állítottak fel. • a rizikóval bíró egyének esetében az adott betegség korai detektálása elengedhetetlen • sokkal precízebb kezeléshez történő hozzájutás biztosítása • a toxicitás redukálása a minimális szintre (elsődleges az az elv, hogy ha valakinek nem javítja állapotát egy kezelés, akkor azt tilos kapnia) • „smart” (Strategic Medical Associates for Research and Technology) tervezésű gyógyszervizsgálatok lefolytatása • a gyógyszerhatékonyság maximalizálása A személyre szabott orvoslás alapja a biomarker („cancer marker”), azaz a genetikai eltérések megismerésén alapszik. Számos biomarker van ma már a klinikai gyakorlatban, így pl. az EGFR mutáció nem-kissejtes tüdőrákban, a HER2 fokozott expresszió vagy génamplifikáció emlőrákban és gyomorrákban, a KRAS mutáció nem-kissejtes tüdőrákban és vastagbélrákban, a BRCA1 és 2 mutáció emlő-és petefészekrákban, a B-Raf mutáció melanoma malignumban, colorectalis rákban és tüdőrákban. A rák a személyre szabott orvoslás homlokterében áll, különösen azért, mert a diagnózishoz megkövetelik a biopszia vételét, azaz adott a lehetőség a génelváltozások vizsgálatára. Másfelől a rák a mai napig is azonos az életet veszélyeztető betegség fogalmával, ami a genetikai változások talaján alakul ki. A 60-as években az ösztrogén receptor felfedezése, majd a 70-es években az ellene kifejlesztett antiösztrogén, a tamoxifen megjelenése lerakta az első köveket a személyre szabott orvoslás útján. Számos klinikai vizsgálat bizonyította, hogy az ösztrogén receptor pozitív betegek jelentős hányada mutat válaszkészséget tamoxifenre. A 90-es években más célzott terápiák is megjelentek. Az emlőrák terápiájában mára már két célzott, HER2-ellenes terápia van jelen a napi gyakorlatban, és több készítmény klinikai vizsgálatban. A korai emlőrákok, ill. áttétes esetek ún. első vonalbeli ellátására a monoklonális antitest trasztuzumabot alkalmazzuk. A HER2-ellenes terápiának azonban a progresszió bekövetkeztekor is folytatódni kell, mivel ezen daganatok esetében biztosítani kell a folyamatos HER2-gátlást. A HER2 receptor tehát egy biomarker. A receptort gátolni/módosítani képes gyógyszerek a személyre szabott orvoslás készítményei. Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) család tagjai sejtfelszíni tirozin-kináz receptorok, melyek lényegesek a daganatsejtek proliferációjának és túlélésének szabályozásában. A család négy tagja: EGFR (HER1), HER2, HER3 és HER4. A receptoroknak egy extracelluláris, egy transzmembrán és egy tirozin-kináz aktivitással rendelkező intracelluláris doménjük van. A HER2-receptor kivételével az összes többi receptornak van természetes ligandja, mely a receptor aktivációjához szükséges. A HER-receptorok aktivációja homo- vagy heterodimerizáció, azaz vagy önmagukkal, vagy egyéb receptorokkal történő párokba állás révén jön létre. Ekkor az intracelluláris domén foszforilációja beindítja a transzdukciós jelátviteli kaszkádot, mely végső soron a sejt proliferációhoz és apoptózis (programozott sejthalál) gátláshoz vezet. A HER2 fokozott expressziót és/vagy HER2-génamplifikációt mutató emlőtumorok a HER2-pozitív emlőrákok. Sokkal agresszívebb daganatok, gyorsabban adnak visceralis áttéteket, azaz a betegek prognózisa rosszabb, minta HER2-negatív társaiké. A HER2ellenes antitest terápia, a trasztuzumab bevezetése drámaian megváltoztatta a HER2-pozitív betegek életkilátásait, így mára a trastuzumabbal kezelt HER2-pozitív emlőrákos betegek tovább élnek, mint a kezelt HER2-negatív társaik. A HER2 fokozott expresszió kimutatása immunhisztokémiával (IHC) vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) történhet. Az előbbi módszer kevésbé pontos és szubjektív értékelésen alapul, de előnye, hogy olcsóbb. A HER2 státusz ismerete a patológiai leletből mára alapkövetelmény lett emlő- és gyomorrák esetében. A trasztuzumab hatásmechanizmusa összetett. A HER2receptor extracelluláris részéhez kötődve gátolja a sejtproliferációt, a neoangiogenezist, másrészt a metalloproteázok hatását, mely az extracelluláris domén lehasításával elősegítené olyan trunkált HER2-receptor kialakulását, mely esetében a trasztuzumab elvesztené kötődési helyét, így hatástalanná válna. Figyelemre méltó hatása hogy a trasztuzumab képes aktiválni a szervezet saját immunrendszerét. A trasztuzumab specifikusan hozzákötődik a HER2-receptorhoz, mintegy megjelöli a daganatsejteket a természetes ölősejtek számára, melyek elpusztítják azokat. Ezt a mechanizmust antitest-dependens sejtes citotoxicitás (ADCC) hívjuk. Ez a hatás a kemoterápiához hasonlóan, citotoxikus hatás. A trasztuzumab elsőként HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban került bevezetésre taxánokkal kombinálva. A betegek túlélését a trasztuzumab 7-8,5 hónappal meghosszabbította a kemoterápiához képest, így mára a betegek átlagos túlélése mára meghaladta a 2,5 évet (31,2 hónap), ami a korábbi években elképzelhetetlen volt. A trasztuzumab kezelést legalább a betegség progressziójáig kell folytatni áttétes esetekben, de egyre több adat szól amellett, hogy ezt követően is érdemes adni a kemoterápia váltása mellett. Úgy gondoljuk, hogy a HER2 fokozott expressziója a betegség teljes hosszában jelen van. HER2pozitív korai emlőrák esetében ma az elfogadott terápia az egyéves vagy ezen perióduson belül történő relapszusig folytatott trasztuzumab kezelés a műtétet követően, az adjuváns kemoterápia után vagy vele egy időben elkezdve. Az egyéves trasztuzumab kezelés felére csökkentette a daganat kiújulás és a halálozás rizikóját. A HER2-elleni másik célzott kezelés a kis molekulatömegű tirozin-kináz, lapatinib. A lapatinib egy duál HER1/HER2-gátló, mégis úgy tűnik, hogy hatása a HER2-gátlásnak köszönhető. A lapatinib olyan HER2-pozitív metasztatikus betegekben alkalmazható, akik korábban antraciklin, taxán és metasztatikus alkalmazásban adott trasztuzumab kezelés után/mellett progrediáltak. Ebben az esetben a lapatinib kezelést kapecitabinnal kombinálva kell adni. Mindkét szer orálisan adagolható, mely a beteg számára kedvező lehet. Ha az áttétes emlőrákos beteg kemoterápiára nem alkalmas vagy visszautasítja azt, lehetőség van endokrin terápia és HER2-ellenes kezelés kombinálására is. IME X. ÉVFOLYAM 6. SZÁM 2011. JÚLIUS – AUGUSZTUS 33 KLINIKUM ONKOLÓGIA A HER2 kulcsfontosságú bizonyos gyomorrák típusok kialakulásában is. A HER2 fokozott expressziója gyomorrákban 15-25% körül van, mely úgy tűnik, hogy rosszabb prognózissal és agresszívabb lefolyással jár. Ahhoz, hogy kiválaszthassuk a HER2-pozitív gyomorrákos betegek alcsoportját, a gyomorrák minták HER2 tesztelése szükséges. Ezen feladat sikeres végrehajtásához a gasztroenterológus, sebész, patológus és onkológus összehangolt együttműködése elengedhetetlen. Ezzel az együttműködéssel azonban a megfelelő teljesítmény státuszú betegeknél akár 16 hónapos túlélés is elérhető, azaz végre átléptük az egy éves lélektani határt áttétes gyomorrákos betegek kezelésében. Sokan összekeverik a célzott terápiát a személyre szabott terápiával. Erre jó példa az elsődleges májrák kezelése, ahol a napi gyakorlatban alkalmazott tirozinkináz inhibitor, a sorafenib, a célzott terápiák mára már klasszikus példájának tartható. A terápiának azonban nincs biomarkere. A betegségben biomarker lehet viszont a c-Met. A c-Met a hepatocyta növekedési faktor receptora, ami a májráksejt növekedését, az inváziót és az áttétképződést is befolyásolja. A „one size fits all” jelenleg az elsődleges májrák terápiájának alapja, a c-Met pozitív tumorok azonban már specifikus terápiát kaphatnak. A c-Met kifejezetten overexpresszáló formája az áttétes elsődleges májrák esetén alkalmas a c-Met inhibitor kezelésre – hiszen egy 6 vizsgálatot összefogó metaanalízisben egyértelművé vált, hogy a c-Met aktivitás az elsődleges májrák rossz prognózisát jelenti. A napi gyakorlatot az ún. reaktív orvoslás jellemzi, vagyis a tünetekkel rendelkező pácienst kezeljük, és sokszor többszöri terápiaváltás után leljük meg a hatékony gyógyszert. Ez a jövőben bizonyára megváltozik és a diagnosztika fejlődésével megfelelő biomarkerek megtalálásával egyre több személyre szabott kezelést tudunk indítani. A legfontosabb üzenet talán az lehet, hogy a jövőben egy onkológiai készítmény csak akkor lehet sikeres, ha a molekula és a hozzátartozó diagnosztika fejlesztése együtt történik, mint ahogy ennek tanúja lehettünk a HER2 tesztelés-emlőrák, illetve most a B-Raf diagnosztika-melanoma malignum vonatkozásában. 2009 nyarán a GNTP (Genomikai Nemzeti Technológiai Platform) Személyre Szabott Orvoslás Munkacsoportja felmérést készített 45 vezető klinikussal és kutatóval. Az összes megkérdezett a személyre szabott orvoslás gyakorlatának bevezetését alapkövetelménynek látta, 64%-uk úgy vélte, hogy egy egyén esetében több biomarker fogja a krónikus betegségek prognosztikai és prediktív tényezőjét jelenteni, ezáltal tervezető lesz a megfelelő terápia, és 59% szerint a személyre szabott orvoslás 10 éven belül reformváltozásokat hoz a hazai egészségügyben is. Ehhez az szükséges, hogy az egészségügy minden szereplője megértse, hogy a személyre szabott orvoslás a betegnek kedvezőbb gyógyulási esélyeket, az orvosnak kiszámítható gyógyszerhatékonyságot, a társadalomnak pedig a megfelelő diagnosztikai teszt segítségével kiválasztott betegcsoportok megtalálásával a rendelkezésre álló szűkös anyagi forrásaink racionálisabb elosztását jelenti, tehát mindannyiunk érdeke. A SZERZÔ BEMUTATÁSA Dr. habil. Dank Magdolna PhD (Budapest, 1961. jún. 22.) osztályvezető (Semmelweis Egyetem ÁOK, Radiológiai és Onkoterápiás Klinika, Klinikai Onkológiai Osztály), egyetemi docens Tanulmányok: Semmelweis Orvostudományi Egyetem, általános orvosi diploma (1986, “Summa cum laude”); Kossuth Lajos Tudományegyetem, mentálhigiénikus diploma (1999,); Semmelweis Egyetem, PhD (2003); Semmelweis Egyetem, habilitáció (2010) Szakképesítések: Belgyógyászat szakvizsga (1991); Klinikai onkológia szakvizsga (1993); Klinikai farmakológia szakvizsga (2004); Egészségügyi szakmenedzser (Szent István Egyetem, 2009); Jogi szakokleveles orvos (ELTE, 2011) Idegennyelv ismeret: angol (középfok – előadói szinten), német (középfok), orosz (társalgási szint) Szakmai gyakorlat: Semmelweis Egyetem II. sz. Belgyógyászati Klinika (1986-1991); Semmelweis Egyetem Radiológiai és Onkoterápiás Klinika (1991-től) 34 IME X. ÉVFOLYAM 6. SZÁM 2011. JÚLIUS – AUGUSZTUS Oktatói tevékenység: Oktatóként részvétel a Semmelweis Egyetem munkájában, tantermi előadások magyar és angol nyelven, rezidensképzésben való részvétel, PhD. alprogramvezető, TDK témavezető, klinikai szakorvosképzésben és szakvizsgáztatásban való részvétel. Társasági tagságok, ahol vezetőségi tag: MOT (Magyar Onkológusok Társasága); MAGYOT (Magyar Onkológusok Gyógyszerterápiás Társasága); MSZT (Magyar Szenológiai Társaság); MSzMT (Magyar Személyre Szabott Medicina Társaság; egyéb tagságok: ASCO (American Society of Clinical Oncology); EACR tagja (European Association for Cancer Reasearch) Szakfelügyeletben: 2005. szeptembere óta az ÁNTSZ irányítása alá tartozó Országos Szakfelügyeleti és Módszertani Központ országos klinikai onkológiai szakfelügyelő főorvosa Folyóirat szerkesztőségi tagság: LAM (Lege Artis Medicinae); Proktologia; Journal WATCH; szakmai lektor; IME, Az egészségügyi vezetők szaklapja, rovatvezető; Magyar Onkológia, tanácsadó testületi tag
