A gyermekek sokáig „terápiás árvák” voltak, mert a gyógyszerek klinikai fejlesztése során szinte kizárólagosan felnőtteken végezték el a klinikai vizsgálatokat. A tendencia napjainkra megváltozott, és az új gyógyszerek fejlesztése során a gyermekgyógyászati adatok gyűjtése kezdi elnyerni méltó helyét. A szerző megkísérli röviden áttekinteni a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok hátterét, szereplőit és eddigi eredményeit.
Angol absztrakt:
Children have been „therapeutic orphans” for a very long time, as human drug development was nearly exclusively based on studies performed on adults. The tendency has changed by now, and establishing pediatric data during drug development became one of the priorities. The author briefly reviews the background, participants and current results of pediatric clinical trials.
[1] Shirkey, H: Therapeutic orphans, J. Pediatr, 1968, 72(1):119-20
[2] Thaul, S: FDAʼs Authority to Ensure That Drugs Prescribed to Children Are Safe and Effective http://www.fas.org/sgp/crs/misc/RL33986.pdf (Utolsó megtekintés: 2013. aug. 22.)
[3] REGULATION (EC) No 1901/2006 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and
Regulation (EC) No 726/2004 http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2006_1901/reg_2006_1901_en.pdf (Utolsó megtekintés: 2013. aug. 22.)
[4] Regulation (EC) No 1902/2006 of the European Parliament and of the Council of 20 December 2006 amending Regulation 1901/2006 on medicinal products for paediatric use http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/ vol-1/reg_2006_1902/reg_2006_1902_en.pdf (Utolsó megtekintés: 2013. aug. 22.)
[5] Better Medicines for Children — From Concept to Reality; General Report on experience acquired as a result of the application of Regulation (EC) No 1901/2006 on medicinal products for paediatric use. Report from the commission to the European Par - liament and the Council. http://ec.europa.eu/health/files/paediatrics/2013_com443 /paediatric_report-com%282013%29443_en.pdf (Utolsó megtekintés: 2013. aug. 22.)
A cikket sikeresen a könyvepolcára helyeztük!
Tisztelt Felhasználónk!
A cikket a könyvespolcára helyeztük. A későbbiekben
bármikor elérheti a cikket a könyvespolcán található listáról.
A cikk megtekintéséhez onine regisztráció szükséges!
Tisztelt Látogató!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk az IMEONLINE cikkadatbázisához tartozik, melynek olvasása online regisztrációhoz kötött.
A regisztrálást követően fogja tudni megtekinteni a cikk tartalmát!
A megadott cikk nem elérhető!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk nem elérhető a rendszerben!
A megadott cikk nem elérhető!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk nem elérhető a rendszerben!
Sikeresen szavazott a cikkre!
Tisztelt Felhasználónk!
Köszönjük a szavazatát!
A szavazás nem sikerült!
Tisztelt Felhasználónk!
Ön már szavazott az adott cikkre!
Cikk megtekintése
Tisztelt Felhasználónk!
A cikk több nyelven is elérhető! Kérjük, adja meg, hogy melyik nyelven kívánja megtekinteni az adott cikket!
Cikk megtekintésének megerősítése!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekintetni kívánt cikk tartalma fizetős szolgáltatás.
A megtekinteni kívánt cikket automatikusan hozzáadjuk a könyvespolcához!
A cikket bármikor elérheti a könyvespolcok menüpontról is!
EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN KLINIKAI VIZSGÁLATOK A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok és a gyermekgyógyászati vizsgálói hálózat hazai kialakítása Dr. Renczes Gábor, Svábhegyi Gyógyintézet A gyermekek sokáig „terápiás árvák” voltak, mert a gyógyszerek klinikai fejlesztése során szinte kizárólagosan felnőtteken végezték el a klinikai vizsgálatokat. A tendencia napjainkra megváltozott, és az új gyógyszerek fejlesztése során a gyermekgyógyászati adatok gyűjtése kezdi elnyerni méltó helyét. A szerző megkísérli röviden áttekinteni a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok hátterét, szereplőit és eddigi eredményeit. Children have been „therapeutic orphans” for a very long time, as human drug development was nearly exclusively based on studies performed on adults. The tendency has changed by now, and establishing pediatric data during drug development became one of the priorities. The author briefly reviews the background, participants and current results of pediatric clinical trials. BEVEZETÉS ÉS ÁLTALÁNOS HÁTTÉR A klinikai vizsgálatok célcsoportja hagyományosan a felnőtt beteg. A hatalmas klinikai vizsgálati vertikum erre a megfontolásra alapulva alakult ki és működik. Gyógyszerre azonban nem csak a felnőtteknek, de a gyermekeknek is szüksége van. A megfelelő gyógyszer, gyógyszerforma és -adag kiválasztása azonban nem egyszerű, hiszen a „gyermek” gyűjtőfogalom, amely gyógyszerterápiás szempontból (is) rendkívül heterogén, több korosztályt foglal magába, a koraszülött csecsemőktől a majdnem felnőttekre jellemző paraméterekkel rendelkező 16-18 éves serdülő fiatalokig. A klinikai vizsgálatok gyermekgyógyászati elterjedését számos tényező hátráltatta és hátráltatja. Még ma is nagyrészt megállja a helyét Shirkey közel fél évszázados mondása, miszerint a gyermekek „terápiás árvák” [1], hiszen a gyermekek gyógyszeres kezelése még napjainkban is 50% (gyermek intenzív ellátásban 90%) feletti arányban a hivatalos alkalmazási előirattól eltérően, „off-label” módon történik. Számos tényező áll mindezek hátterében, melyet a teljesség igénye nélkül megpróbálunk felvillantani. Az első a gazdasági megfontolás: a gyermekgyógyászati piac minden indikáció szempontjából szűk, ami nem teszi vonzóvá a gyártók számára annak meghódítását. Bonyolítja a helyzetet, hogy a gyermekek számára gyakran a felnőttekétől eltérő formuláció kidolgozására van szükség (pl. tabletta helyett szirup; kisebb térfogatú és/vagy koncentrációjú injekció stb.). Végül, de nem utolsósorban felmerül a termékfelelősség kérdése is, amelynek kártérítési vonzata gyermekek esetében sokkal nehezebben kalkulálható, mint felnőttek esetében. A klinikai vizsgálatok egyik meghatározó sarokköve a vizsgálatokba bevont alanyok védelme. Ez – ha lehet – még inkább kiemelkedő fontosságú egy olyan vulnerábilis populáció esetén, mint amilyen a gyermekeké. Ebben a kérdéskörben nem csupán a lényegesen bonyolultabb tájékoztatási folyamatról kell említést tenni, hanem a tájékozott beleegyezés megszerzésének gyakori sikertelenségéről is: még azok a szülők is haboznak gyermekeiket a klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos vélt vagy valós kényelmetlenségeknek kitenni, akik maguk készséggel vállalkoznának ilyesfajta vizsgálatban történő részvételre. Az előbbiekhez hasonló súlyúak a metodológiai problémák is. A gyermekek körében alacsonyabb a betegségek incidenciája, ami eleve nehezíti a szervezést (vizsgálóhelyenként kevesebb beteggel lehet számolni, és gyakran a beválasztási időt is hosszabbra kell nyújtani, mint felnőtt vizsgálatok esetében). A gyermekek körében végzett klinikai vizsgálatok azonban emellett számos innovatív technikai megoldás kidolgozását is igénylik (pl. vérvételek számának és a vérminták mennyiségének csökkentése, a vizsgálóhelyi vizitek időpontjának és időtartamának a gyermekek életrendjéhez alkalmazkodó megválasztása – a példákat még hosszasan lehetne sorolni). Mindezek a tényezők együttesen magyarázhatják, hogy miközben a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok jóval költségesebbek, mint a felnőtteken végzett hasonló vizsgálatok, addig a gyógyszergyártók számára a gyermekgyógyászati fejlesztés nettó eredménye (a piaci bevételekből levonva a fejlesztés összköltségét) általában egy igen szerény többlet, de nem ritka az enyhe veszteség sem. Az utóbbi évtizedben azonban ez a tendencia megfordulóban van. A gyermekek jobb gyógyszeres terápiájának jogos társadalmi igényét fel- és elismerve egyre nagyobb hangsúly helyeződik arra, hogy a gyógyszerek fejlesztése során megbízható adatok támasszák alá a gyermekek körében történő alkalmazás lehetőségeit és korlátait. Szokás ezt a trendfordulót azzal a mondással jellemezni, hogy eddig a klinikai vizsgálatoktól óvtuk gyermekeinket, míg mostantól a klinikai vizsgálatok révén védjük őket. Az alábbiakban röviden áttekintjük, hogyan alkalmazkodtak a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok releváns szereplői ehhez az új kihíváshoz. A HATÓSÁGI HÁTTÉR Az előzmények ismeretében talán nem meglepő, hogy a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok elterjesztése a jogszabályi háttér megteremtésével indult. Az első változás 2002-ben az USA-ban történt, a „Best Pharmaceuticals for Children Act” (BPCA) révén, amit kevéssel később, 2003-ban követett a „Pediatric Research Equity Act” (PREA). A BPCA pénzügyi ösztönzést jelent a gyártóknak (specifikus gyermekgyógyászati IME XII. ÉVFOLYAM 8. SZÁM 2013. OKTÓBER 51 EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN KLINIKAI VIZSGÁLATOK adatokkal történő gyógyszer-regisztráció esetén a piaci exkluzivitás 6 hónapos növelése), míg a PREA megkívánja, hogy az új gyógyszerek alkalmazási előiratában bizonyos gyermekgyógyászati adatok szerepeljenek. [2] Az amerikai hatóság (az FDA) jelentős konzultációs jellegű szakmai segítséget kínál a gyártóknak a gyermekgyógyászati fejlesztés megtervezéséhez, mindazonáltal meghagyva nekik a döntések felelősségét. Az Európai Unió némileg más, erősebben centralizált megoldást választott. Ennek alapját a 2007 januárjában életbe lépett 1901/2006, és az azt csekély mértékben pontosító 1902/2006 rendelet (a továbbiakban: gyermekgyógyászati rendelet) képezik [3, 4]. A gyermekgyógyászati rendelet hármas célkitűzése: • Magas színvonalú gyermekgyógyászati klinikai kutatás megteremtése. • Annak biztosítása, hogy átmeneti időt követően a gyermekeknél alkalmazott gyógyszerek többsége megfelelő információk birtokában, megfelelő formulációkkal kerüljön felhasználásra. • Annak biztosítása, hogy a gyermekeknél alkalmazott gyógyszerekről magas minőségű szakmai információ álljon rendelkezésre. A gyermekgyógyászati rendelet ugyanazt a pénzügyi ösztönzőt vezette be, amit már a BPCA kapcsán megemlítettünk, egyéb tekintetben azonban jóval szigorúbb kereteket teremtett. E rendszer kulcseleme az Európai Gyógyszerügynökségen (EMA) belül létrehozott Paediatric Committee (PDCO), amelyben minden EU tagállam képviselteti magát. A másik alapvető eltérés az új hatóanyagok esetében kötelezővé tett gyermekgyógyászati klinikai fejlesztés, melyet az úgynevezett „Paediatric Investigation Plan”-ben (PIP) fektet le a gyógyszergyár. A PIP-et már igen korán (a humán farmakokinetikai vizsgálatok lezárása után) be kell nyújtani a PDCO-nak, amely azt véleményezi, módosítását kezdeményez(het)i és jóváhagyja. Az új hatóanyag regisztrációjának pedig feltétele a végrehajtott PIP, illetve az abból származó adatok belefoglalása a regisztrációs kérelembe. Az EU-ban a PIP mellett még egy lehetőség nyílik gyermekgyógyászati indikáció regisztrálására szabadalmi védettséget már nem élvező gyógyszerek esetében, az ún. „Paediatric Use Marketing Application” (PUMA) révén. A gyermekgyógyászati rendelet első 5 évének eredményeit összefoglalóan vizsgálva [5] azt láthatjuk, hogy a paradigmaváltás valóban lezajlott. Míg a gyógyszergyárak korábban szinte kizárólag a fő célpontjuknak tekintett felnőtt piacra koncentráltak, napjainkra már a gyermekgyógyászati vizsgálatok a humán gyógyszerfejlesztés integráns részévé váltak. 2012 végéig a PDCO közel 600 PIP-et hagyott jóvá (453 új hatóanyagra, a többi pedig meglévő hatóanyag indikáció-bővítésére, illetve PUMA-ra irányult). Ugyanebben az időszakban 33 PIP-et hajtottak teljes egészében végre, új, gyermekgyógyászati indikációkkal bővített gyógyszer-regisztrációkat eredményezve. A PUMA koncepció ugyanakkor némileg csalódásnak bizonyult: mostanáig csupán egyetlen regisztráció történt PUMA kérvény alapján. 52 IME XII. ÉVFOLYAM 8. SZÁM 2013. OKTÓBER A GYÓGYSZERGYÁRTÓK ÉS A VIZSGÁLATSZERVEZŐK A kezdeti bizonytalanságot követően a nagyobb gyógyszergyárak hamar elkezdték gyermekgyógyászati vizsgálatokra specializált klinikai kutatási-fejlesztési részlegeik kialakítását. Ezt kezdetben a szakemberhiány jelentősen nehezítette, de mára ez az akadály elhárult. Ennek ellenére a protokolltervezésben még napjainkban is gyakran lehet találkozni mechanikusan adaptált elemekkel (pl. alkohol- és gyógyszerfüggőség, mint kizáró tényező, vagy kislányoknál kötelezően előírt terhességi teszt serdülőkort még el sem érő populációkban), de összességében e „gyermekbetegségek” száma csökkenő tendenciájú. Ugyanakkor a gyermekek (és szüleik) speciális élethelyzetéhez jobban illeszkedő innovatív technikák elterjedése a kívánatosnál lassabb, pedig ezek révén a betegbeválasztás akár jelentős növekedését is el lehetne érni. Sajátos módon a hivatásos vizsgálatszervező CRO-k körében viszonylag szerény az érdeklődés a gyermekgyógyászati vizsgálatok irányába történő nyitás tekintetében. Európai szinten csupán két közepes nagyságú CRO (a Premier Research és az INC Research) fejt ki jelentősebb aktivitást ezen a téren, régiónkban ezeken túl az Auxiliis Clinical Development tevékenysége érdemel említést. A VIZSGÁLÓI OLDAL A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok kis száma miatt világszerte a gyermekgyógyászok jelentős többsége aránylag sokáig kimaradt ezekből a vizsgálatokból. A már említett szemléletváltozás miatt azután a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok száma is növekedésnek indult, a tendenciát pedig azután a jogszabályi változások tovább erősítették – bár érdemes megjegyezni, hogy a növekedés üteme máig elmaradni látszik az előzetesen becsülttől. Hazánkban is ez a helyzet, azzal, hogy Magyarország (egyes szakterületek, mint pl. a gyermekonkológia kivételével) viszonylag későn kapcsolódott be a gyermekgyógyászati vizsgálatok nemzetközi vérkeringésébe, azonban mára ezek látványos felfutásának lehetünk tanúi. Az OGYI adatai szerint 2012-ben kb. 50 gyermekgyógyászati célú klinikai vizsgálati kérelem érkezett, ami az éves kérelmek mintegy 15%-a. (Az EU-ban ez az arány 7 és 10% között ingadozik, 2012-ben 9% volt.) Számos ok (mint pl. a betegek kisebb területi sűrűsége, a tradicionális vizsgálóhelyek hiánya, a vizsgálói rutin kialakulatlansága) hozhatta magával azt, hogy már a kezdetektől jellemzően nem elszigetelt vizsgálóhelyek, hanem gyermekgyógyászati vizsgálói hálózatok alakultak ki. A hálózatok egy része szakmaspecifikus alapon (neonatológia, onkológia, reumatológia) alakult ki, más részük pedig generikus vizsgálói-vizsgálóhelyi hálózatként. Kezdetben e hálózatok inkább közösségi indíttatású vizsgálatokat végeztek, de fokozatosan nőtt a szponzorált (vagyis gyógyszeripari megrendelésre és finanszírozással bonyolított) vizsgálatok száma. Ma már ez utóbbiak adják a hálózatok munkájának nagyobb részét. A vizsgálói hálózat felfogható egyfajta SMO modellként is, és a megvalósítás során be is igazolódott, hogy ezek a hálóza- EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN KLINIKAI VIZSGÁLATOK tok nem csupán a klinikai vizsgálóhelyektől általában elvárt szolgáltatásokat (vagyis a vizsgálatok szűkebb értelemben vett lebonyolítását) nyújtják, de a munkatársak belső képzésével, sok helyen saját minőségbiztosítással is emelik a színvonalat. Igen fontos – bár ritkábban említett – szerepük van ezen túl a hálózatoknak a klinikai vizsgálati protokolloknak a szponzorok munkatársaival egyetértésben történő kimunkálásában. Ez nem csupán szakmai oldalról történő segítségnyújtást, de a végrehajthatóságot javító metodológiai tanácsadást is jelent. Magyarországon – mint már említettük – még formálódik a gyermekgyógyászati vizsgálóhelyi terület. Jelenleg három, a felépítés különböző fázisaiban álló hálózat működik. A legrégebbi a szakmaspecifikus alapon szerveződött Magyar Gyermekonkológiai Hálózat. A másik két hálózat generikus jellegű: a főleg háziorvosi alapokra épülő Futurenest Clinical Research, és a nemrégiben alakult, célkitűzése szerint a legszélesebb alapú, a legtöbb gyermekgyógyász kolléga együttműködésének elnyerésére alapozó (tehát hagyományos kórházi vizsgálóhelyeket is célzó) MCRN-Hungary. A vizsgálói hálózatok fontosságát az EMA is korán felismerte, és létrehozta az Enpr-EMA (European Network of Paediatric Research at the European Medicines Agency) nevű ernyőszervezetet: (http://www.ema.europa.eu/ema/index. jsp?curl=pages/partners_and_networks/general/general_content_000303.jsp&mid=WC0b01ac05801df74a) E szervezet tagjai garantáltan a legmagasabb szintű szakmai és klinikai vizsgálattechnikai színvonalat képviselik. A szervezet emellett az EU szintjén koordinálja a folyamatban lévő klinikai vizsgálatokat, javítja a munkacsoportok közötti együttműködést és kompetencia-javító képzéseket is nyújt. Az EnprEMA-nak jelenleg 18 elismert, 3 értékelés alatt álló tagja van, további 16 hálózat pedig már jelezte belépési szándékát. ÖSSZEFOGLALÁS A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok a hasonló felnőttkori vizsgálatokhoz képest időbeli eltolódással indultak, de a társadalmi igények és a jogszabályi előírások hatására számuk és az összes vizsgálatokon belüli részarányuk egyaránt gyorsan emelkedik. Az elvárások hatására mára kialakult és megszilárdult a hatósági, gyógyszergyári és vizsgálói oldal is. A kezdeti eredmények biztatóak: csupán az elmúlt 5 évben az EU-ban 10 új és 30 már forgalomban lévő gyógyszer gyermekgyógyászati indikációját regisztrálták, és 7 új, kifejezetten gyermekgyógyászati felhasználásra szánt formulációt vezettek be. E fejlemények hatására várható, hogy a több évtizedes rossz tendencia megfordul, és a gyermekgyógyászok is megbízható, tudományosan megalapozott információk birtokában határozhatják meg kis betegeik gyógyszeres terápiáját. IRODALOMJEGYTÉK [1] Shirkey, H: Therapeutic orphans, J. Pediatr, 1968, 72(1):119-20 [2] Thaul, S: FDAʼs Authority to Ensure That Drugs Prescribed to Children Are Safe and Effective http://www.fas.org/sgp/crs/misc/RL33986.pdf (Utolsó megtekintés: 2013. aug. 22.) [3] REGULATION (EC) No 1901/2006 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_ 2006_1901/reg_2006_1901_en.pdf (Utolsó megtekintés: 2013. aug. 22.) [4] Regulation (EC) No 1902/2006 of the European Parliament and of the Council of 20 December 2006 amending Regulation 1901/2006 on medicinal products for paediatric use http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2006_1902/reg_2006_1902_en.pdf (Utolsó megtekintés: 2013. aug. 22.) [5] Better Medicines for Children — From Concept to Reality; General Report on experience acquired as a result of the application of Regulation (EC) No 1901/2006 on medicinal products for paediatric use. Report from the commission to the European Parliament and the Council. http://ec.europa.eu/health/files/paediatrics/2013_com443 /paediatric_report-com%282013%29443_en.pdf (Utolsó megtekintés: 2013. aug. 22.) A SZERZŐ BEMUTATÁSA Dr. Renczes Gábor orvos, klinikai farmakológus. 25 éve foglalkozik humán klinikai kutatással. 2001-ben létrehozta és vezette az első független, vállalkozási alapon működő akkreditált humán Fázis I. vizsgálóhelyet Magyarországon, emellett több évig egy piacvezető CRO orvosigazgatója volt. Jelenleg a Svábhegyi Gyógyintézet vizsgálóhely igazgatója, és saját klinikai vizsgálati tanácsadó cégét vezeti. 18 tudományos közlemény és 8 könyvfejezet szerzője. IME XII. ÉVFOLYAM 8. SZÁM 2013. OKTÓBER 53
