Intézmények:Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Nukleáris Medicina Tanszék
Évfolyam: XVI. évfolyam
Lapszám:2017. / 5
Hónap:május
Oldal:44-47
Terjedelem:4
Rovat:KÉPALKOTÓ DIAGNOSZTIKA
Alrovat:TERANOSZTIKA
Absztrakt:
A peptid receptor radionuklid terápia egy új és ígéretes terápiás módszer a neuroendokrin daganatok kezelésében. Több mint két évtizede alkalmazzák inoperábilis, illetve áttéteket adó gastro-pancreatikus daganatokban és egyéb neuroendokrin tumorokban. A betegek infúzióban 90Ittrium vagy 177Lutécium szomatosztatin analógot kapnak. A terápiás válasz függ a daganat típusától és az alkalmazott izotóptól. Az objektív terápiás válasz, az általános túlélés és a progresszió mentes túlélés szignifikáns mértékben nő az irodalmi adatok szerint. Magyarországon ez a kezelés még nem elérhető, bevezetését tervezzük. A közleményben kitekintést szeretnék adni a legújabb eredményekre, annak reményében, hogy a PRRT a közeljövőben itthon is megvalósítható lesz.
Angol absztrakt:
Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) is a new and promising therapy for patients with neuroendocrine tumours. PRRT is utilized for more than two decades in the treatment of metastatic or inoperable gastropancreatic neouroendocrin neoplasms (NENs) or other neuroendocrine tumours (NETs). This therapy involves an infusion of somatostatin analogues labelled with 90Yttrium or 177Lutecium. Response rate may vary between type of tumour and radionuclide. The objective response rate, the overall survival and progression free survival increase significantly according to the literature. This therapy is not available in Hungary. In this publication author gives an outlook on the newest achievements in the hope that in the near future it will be implemented in Hungary as well.
Intézmény: Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Nukleáris Medicina Tanszék
[1] Reubi JC: Peptide receptors as molecular targets for cancer diagnosis and therapy, Endocr Rev, 2003, 24:389-427
[2] Baum RP., Kulkarni HR and Carreras C: Peptides and Receptors in Image-Guided Therapy: Theranostics for Neuroendocrine Neoplasms, Semin Nucl Med, 2012, 42:190-207
[3] Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH et al: Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-DPhe1]- and [123I-Tyr3]- octreotide: The Rotterdam experience with more than 1000 patients, Eur J Nucl Med, 1993, 20:716-731,
[4] Valkema R, Pauwels S, Kvols LK et al.: Survival and response after peptide receptor radionuclide therapy with [90YDOTA0, Tyr3]octreotide in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, Semin Nucl Med, 2006, 36: 147-56.
[5] Waldherr C, Pless M, Maecke HR et al. The clinical value of [90Y-DOTA]-D-Phe1-Tyr3-octreotide (90YDOTATOC) in the treatment of neuroendocrine tumours: a clinical phase II study. Ann Oncol 2001;12:941e5.
[6] Van Essen M, Krenning EP, De Jong M, Valkema R, Kwekkeboom DJ: Peptide Receptor Radionuclide Therapy with radiolabelled somatostatin analogues in patients with somatostatin receptor positive tumours. Acta Oncologica 2007;46(6):723-34.
[7] Bodei L, Cremonesi M, Grana CM, Chinol M, Baio SM, Severi S et al.: Yttrium-labelled peptides for therapy of NET, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012, 39(Suppl 1):S93-102.
[8] Trogrlic M, Težak S.: Incremental value of (99m)Tc-HYNICTOC SPECT/CT over whole-body planar scintigraphy and SPECT in patients with neuroendocrine tumours. Nuklear - medizin, Nuclear Medicine, 2017, February 6
[9] Wong KK, Wynn EA, Myles J, et al.: Comparison of single time-point [111-In] pentetreotide SPECT/CT with dual time-point imaging of neuroendocrine tumors, Clin Nucl Med, 2011, 36:25-31.
[10] Buchmann I, Henze M, Engelbrecht S, et al.: Comparison of 68Ga- DOTATOC PET and 111In-DTPAOC (Octreoscan) SPECT in patients with neuroendocrine tumours, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2007, 34:1617-1626
[11] Prasad V, Ambrosini V, Hommann M, et al. : Detection of unknown primary neuroendocrine tumours (CUP-NET) using (68)Ga-DOTA-NOC receptor PET/CT, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2010, 37:67-77
[12]Imhof A, Brunner P, Marincek N, et al.: Response, survival, and long-term toxicity after therapy with the radiolabeled somatostatin analogue [90Y-DOTA]-TOC in metastasized neuroendocrine cancers, J Clin Oncol, 2011, 29: 2416-23.
[13] Tóth M: A neuroendokrin tumorok kezelésének lehetőségei, LAM, 2013, 23(10–11)
[14] Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Kam BL et al.: Treatment of patients with gastro-entero-pancreatic (GEP) tumours with the novel radiolabelled somatostatin analogue [177Lu-DOTA(0),Tyr3]octreotate, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2003, 30:
[15] Strosberg J, El‑Haddad G, Wolin E et al.: Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors, N Engl J Med, 2017, 376:125-35.
[16] Reismann P, Kender Z, Dabasi G , Sreter L, Rácz K, Igaz P: Neuroendokrin daganatok szomatosztatin receptor endoradioterapiája: hazai betegeken szerzett tapasztalatok, Orv. Hetil, 2011, 152, 392–397.
[17] Hörsch D, Ezziddin S, Haug A et al: Effectiveness and sideeffects of peptide receptor radionuclide therapy for neuroendocrine neoplasms in Germany: A multi-institutional registry study with prospective follow-up European Journal of Cancer, Volume 58, May 2016, Pages 41-51
[18] Bodei L, Kwekkeboom DJ, Kidd M, Modlin IM, Krenning EP.: Radiolabeled somatostatin analogue therapy of gastroenteropancreatic cancer, Semin Nucl Med, 2016, 46: 225-38.
[19] Brabander T, Teunissen JJ, Van Eijck CH et al.: Peptide receptor radionuclide therapy of neuroendocrine tumours, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2016, Jan; 30(1):103-14
[20] Forrer F, Uusi Jarvi H, Storch D, et al.: Treatment with 177Lu-DOTATOC of patients with relapse of neuroendocrine tumors after treatment with 90Y-DOTATOC, J Nucl Med, 2005, 46:1310
[21] Sabet A, Haslerud T, Pape U-F, et al.: Outcome and toxicity of salvage therapy with 177Lu-octreotate in patients with metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014, 41:205
[22] Kratochwil C, Giesel FL, Bruchertseifer F et al.: 213Bi- DOTATOC receptor-targeted alpha-radionuclide therapy induces remission in neuroendocrine tumours refractory to beta radiation: a first-in-human experience, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014, 41:2106
[23] Bison S, Haeck J, Koelewijn S et al.: Optimization of combination of peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) and temozolomide therapy using SPECT/CT and MRI in mice, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 40(Supp. l2):S290.
[24] Raymond E, Dahan L, Raoul J-L, et al.: Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors, N Engl JMed, 2011, 364-501
[25] Yao JC, Shah MH, Ito T, et al.: Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors, N Engl J Med, 2011, 364:514
[26] Ginj M, Zhang H, Waser B, et al. Radiolabeled somatostatin receptor antagonists are preferable to agonists for in vivo peptide receptor targeting of tumors, Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103:164
[27] Park J, A. Kuei A, Saab S, et al.: Yttrium-90 selective internal radiation therapy (SIRT) for the treatment of non-conventional liver tumors: an overview. Journal of Vascular and Interventional Radiology Volume 27, Issue 3, Supplement, March 2016, Pages S257
[28] Galleberg RB, Knigge U, Tiensuu E et al.: Results after Surgical Treatment of Liver Metastases in Patients with High-Grade Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Car - cinomas, European Journal of Surgical Oncology, 2017, S0748-7983(17)
A cikket sikeresen a könyvepolcára helyeztük!
Tisztelt Felhasználónk!
A cikket a könyvespolcára helyeztük. A későbbiekben
bármikor elérheti a cikket a könyvespolcán található listáról.
A cikk megtekintéséhez onine regisztráció szükséges!
Tisztelt Látogató!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk az IMEONLINE cikkadatbázisához tartozik, melynek olvasása online regisztrációhoz kötött.
A regisztrálást követően fogja tudni megtekinteni a cikk tartalmát!
A megadott cikk nem elérhető!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk nem elérhető a rendszerben!
A megadott cikk nem elérhető!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk nem elérhető a rendszerben!
Sikeresen szavazott a cikkre!
Tisztelt Felhasználónk!
Köszönjük a szavazatát!
A szavazás nem sikerült!
Tisztelt Felhasználónk!
Ön már szavazott az adott cikkre!
Cikk megtekintése
Tisztelt Felhasználónk!
A cikk több nyelven is elérhető! Kérjük, adja meg, hogy melyik nyelven kívánja megtekinteni az adott cikket!
Cikk megtekintésének megerősítése!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekintetni kívánt cikk tartalma fizetős szolgáltatás.
A megtekinteni kívánt cikket automatikusan hozzáadjuk a könyvespolcához!
A cikket bármikor elérheti a könyvespolcok menüpontról is!
KÉPALKOTÓ TERANOSZTIKA Peptid receptor radionuklid terápia neuroendokrin daganatokban Dr. Dabasi Gabriella, Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Nukleáris Medicina Központ A peptid receptor radionuklid terápia egy új és ígéretes terápiás módszer a neuroendokrin daganatok kezelésében. Több mint két évtizede alkalmazzák inoperábilis, illetve áttéteket adó gastro-pancreatikus daganatokban és egyéb neuroendokrin tumorokban. A betegek infúzióban 90Ittrium vagy 177Lutécium szomatosztatin analógot kapnak. A terápiás válasz függ a daganat típusától és az alkalmazott izotóptól. Az objektív terápiás válasz, az általános túlélés és a progresszió mentes túlélés szignifikáns mértékben nő az irodalmi adatok szerint. Magyarországon ez a kezelés még nem elérhető, bevezetését tervezzük. A közleményben kitekintést szeretnék adni a legújabb eredményekre, annak reményében, hogy a PRRT a közeljövőben itthon is megvalósítható lesz. Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) is a new and promising therapy for patients with neuroendocrine tumours. PRRT is utilized for more than two decades in the treatment of metastatic or inoperable gastropancreatic neouroendocrin neoplasms (NENs) or other neuroendocrine tumours (NETs). This therapy involves an infusion of somatostatin analogues labelled with 90Yttrium or 177Lutecium. Response rate may vary between type of tumour and radionuclide. The objective response rate, the overall survival and progression free survival increase significantly according to the literature. This therapy is not available in Hungary. In this publication author gives an outlook on the newest achievements in the hope that in the near future it will be implemented in Hungary as well. BEVEZETÉS A neuroendokrin tumorok (NET) egyik jellegzetes tulajdonsága a szomatosztatin receptorok expressziója. A daganatsejtek felszínén specifikus peptidreceptorok foglalnak helyet, legnagyobb jelentőségük a szomatosztatin receptoroknak van (SR). A NET daganatok döntően 2-es altípusú SR-t expreszszálnak. A jelzett szomatosztatin analóg (SSA) sejtfelszíni receptorokhoz kötődik, majd internalizálódik. A daganatsejtekben lényegesen magasabb a receptordenzitás, mint a környező egészséges szövetben. A szomatosztatin receptor expresszió lehetővé teszi a daganatsejtek képi ábrázolását, valamint a target specifikus célzott sugárkezelést, a peptid receptor radionuklid terápiát (PRRT) [1]. A sejtekbe juttatott sugárzó molekulák, a sugárzás fajtájától függően fejtik ki diagnosztikus, illetve terápiás hatásukat. A receptorkötődést a DOTA konjugált szomatosztatin analógok típusa határozza meg [2]. 44 IME – INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY A PRRT MÓDSZERE ÉS EURÓPAI EREDMÉNYEK 90-es évek elején egy Rotterdami munkacsoport kezdett nagydózisú 111Indium-DTPA-Octreotide radiofarmakont alkalmazni terápiás céllal [3]. A gamma sugárzó SSA vegyületet a SR-t túlzóan expresszáló, elsősorban neuroendokrin daganatok szcintigráfiás ábrázolásában a SPECT diagnosztikában ma is a „goldstandard“ (OctreoScan). Az 111Indium Auger elektronokat is emittál, a konverziós elektron igen rövidtávon célzottan a daganatsejtekben nyelődik el, azokat szelektíve roncsolja. Komplett vagy parciális remissziót egyes esetekben sikerült elérni, a magas kumulatív dózis (90-100 GBq) azonban néhány esetben myelodiszpláziás szindrómát vagy leukémiát eredményezett. Napjainkban rutinszerűen béta sugárzó izotóppal végeznek PRRT-t [4]. A két alkalmazott béta sugárzó izotóp a 90Ittrium (90Y) és a 177Lutécium (177Lu) között több lényeges fizikai különbség van. A tisztán béta sugárzó 90Y fizikai felezési ideje 64 óra, maximum és átlagos béta energia: 2,28 MeV és 0,934 MeV, maximum és átlagos β-részecskék penetrációja lágy szövetekben 11 mm és 3,9 mm. A 177Lu β sugárzása mellett lágy γ sugárzása is van, ami a kezelés közben a szcintigráfiás képalkotást, dozimetriai számítások végzését is lehetővé teszi. Fizikai felezési ideje 162 óra, a maximum és átlagos β energia 0,498 MeV és 0,133 MeV maximum, és az átlagos szöveti penetráció 1,7 mm és 0,23 mm. A fizikai különbségekből következik, hogy az 90Y nagyobb hatótávolságával a környező receptort nem expresszáló tumorsejtet vagy egészséges sejteket is besugározza, ez az ún. cross-fire effektus. Tumor heterogenitásban ez előny is lehet. A 177Lu rövidebb penetrációja felel meg inkább a célzott target terápia követelményeinek, a mellékhatás is kevesebb. Matematikai számítások szerint a 177Lu 2 mm átmérőjű, míg a 90Y 34 mm-es daganat kezelésében optimális. A béta sugárzó SSA vegyületek előállításához a radioizotóp kötés igen magas in vivo stabilitását kellett létrehozni, a 90Y és a 177Lutecium stabil kötését kelátorok segítségével érték el. A SA vegyületeket kismértékben átalakítva szintetizált DOTA konjugált peptideket állítottak elő. DOTA kelát kötéssel az octreotid, az octreotate és lanreotide már alkalmasak voltak PRRT-hoz. Az így létrehozott DOTA kelátok: DOTATOC, DOTATE, DOTALAN, DOTANOC stb. különböznek a szomatosztatin receptor altípusokhoz való kötődésben. Napjainkban a DOTATE 2-es altípushoz való szelektív magas kötődését tartják optimálisnak [5,6,7]. A diagnosztikában meg kell említeni a 99mTc-el jelölt EDDA/Hynic-TOC- gyári nevén Tektrotyd radiofarmakont is. Hazánkban több mint 200 Tektrotyd SPECT vizsgálatot végzünk az OctreoScan vizsgálattal megegyező szenzitivitással. Hasonlóan kedvező tapasztalatokról számolnak be a környező „szegényebb” országok is. A nemzetközi terápiás centrumok elfogadják a Tektrotyd vizs- XVI. ÉVFOLYAM 5. SZÁM 2017. MÁJUS KÉPALKOTÓ TERANOSZTIKA gálat alapján felállított PRRT indikációt. A PET diagnosztika térhódításával előtérbe kerültek a pozitron sugárzó 68Ga –DOTA kelát SSA vizsgálatok, 68Ga DOTATOC, 68Ga DOTATE, 68Ga DOTALAN stb. közel 100%-os szenzitivitásról és specificitásról számolnak be. A 68Ga SSA-val végzett PET vizsgálatok 30%ban megváltoztathatják a terápiás döntést, ez azonban hazánkban még nem elérhető. A PRRT legfontosabb előfeltétele a szomatosztatin receptorok megfelelő mértékű expressziója a daganatban. Szomatosztatin receptor szcintigráiás vizsgálatot végzünk SPECT-CT-vel. A tumoros folyamat receptor expreszszióját egy ötlépcsős szemikvantitativ skálán határozzuk meg, ez az ún. Krenning skála: felvétel az ismert tumoros lézió(k)ban: 0.: Nincsen. 1.: Gyenge, bizonytalan. 2.: Egyértelmű, de a májhoz viszonyítva kevésbé intenzív, vagy azzal megegyező intenzitású. 3.: A daganat aktivitás-felvétele intenzívebb, mint a máj fiziológiás aktivitása. 4.: Intenzív radionuklid felvétel látható az ismert áttétekben is [9]. Ga PET-CT vizsgálatok segítségével abszolút kvantitatívan mérhető a szomatosztatin receptor denzitás a tumorban kezelés előtt és után [10,11]. 1996-ban Bázelben alkalmazták először az 90Y-DOTATOC-t GEP-NET-ben és bronchialis NETben, de egyéb szomatosztatin receptor pozitív megbetegedésekben, mint paragangliomák, meningeomák, jódrefrakter pajzsmirigy karcinóma. A tényeken alapuló orvoslásnak megfelelő hatékonyság még nem ismert. A közölt tanulmányok kontrolcsoport nélküli betegről számolnak be. Az eddig legnagyobb számú beteget (1109) illetően Imhof kevert beteganyagon 34%ban mutatott ki teljes, illetve részleges remissziót [12]. A PRRT kezelés hatékonysága leggyakrabban abban mutatkozik meg, hogy az addig progrediáló betegség stabilizálódik [13]. Kwekkeboom és mtsai írták le először a 177Lu DOTATE hatékonyságát 2003-ban. 2005-ben nagyobb számú beteganyagon számoltak be eredményeikről. A 131 beteg 22,2-29,6 GBq kumulativ dózist kapott több ciklusban, komplett remisszió 2%-ban, parciális remisszió 26%-ban, minor válasz 19%-ban volt kimutatható. Progresszió mentes túlélés (PFS) 16 és 33 hónap között, az overall survival (OS) 22 és 53 hónap között volt [14]. A PRRT kezelések hatékonyságának felmérését célul kitűző első prospektív, randomizált, multicentrikus, kontrollált vizsgálatot 2012-ben indították, az un. NETTER-1 tanulmányt. A PRRT eredményeit a nagydózisú octreotiddal kezelt betegcsoport eredményeivel hasonlították össze. A multicentrikus tanulmány eredményei napjainkban kerültek nyilvánosságra, és egyértelművé teszik, hogy középbél eredetű neuroendokrin daganatokban a 177Lu DOTATE szignifikáns mértékben növeli a progresszió mentes túlélést. 229 OctreoScan vizsgálattal pozitív, progrediáló, jól differenciált középbél eredetű NET betegek eredményeit értékelték. A betegek részben 177Lu DOTATE kezelést kaptak hagyományos dózisú SSA-val kiegészítve, a kontrolcsoport emelt dózisú octreotid LAR (60 mg) monoterá68 IME – INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY piában részesült. A PRRT terápiát kapott betegekben a medián PFS: 40 versus 8,4 hónap volt, a válaszadási arány: 18 versus 3%. Az interim analízis előrejelzése alapján lényegesen hoszszabb lesz az átlagos túlélés a 177Lu-DOTATE kezelt betegekben, mint a csak emelt dózisú SA kezelésben részesült kontrol csoportban [15]. HAZAI TAPASZTALATAINK Hazai betegek számára nemzetközi kooperáció keretében 2005-ben nyílt először lehetőség a PRRT-re. A bázeli egyetem Nukleáris Medicina Klinika fogadta elsőként, ill. fogadja napjainkban is (más központokkal együtt) a betegeket. A kezeléseket a Semmelweis Egyetem II. Belgyógyászati Klinika közreműködésével Prof. Rácz Károly koordinálta hihetetlen odaadással és hozzáértéssel. Halála a hazai nukleáris medicina számára is óriási veszteség. Munkatársai töretlen lelkesedéssel viszik tovább a PRRT bevonását NET betegek kezelésébe, multidiszciplináris teamet létrehozva. Hazai (2005-2010 között szerzett) tapasztalatainkról 2011-ben számoltunk be [16]. A PRRT indikációját planaris szomatosztatin receptor szcintigráfiás vizsgálattal (111In-octreotide OctreoScan) állítottuk fel 2010-ig. Vizsgáltuk a terápiás hatást a kezelés után, PD gyanúja esetében ismételt vizsgálatokat végeztünk. 2011 január óta a vizsgálatok Tektrotyd SPECT-CT vizsgálattal történnek. ALTERNATÍV PRRT STRATÉGIÁK A PRRT monoterápiás alkalmazása önmagában is ígéretes, több munkacsoport több módszer együttes alkalmazásában látja az endoradioterápia hatékonyságának javítását. Két különböző radiofarmakont 90Y-el és 177Lu-al jelölt SA peptideket együttesen (DUO) vagy egymás után TANDEM) alkalmazva a két bétasugárzó izotóp különböző hatótávolságát „kihasználva” a kisebb és nagyobb részeket is tartalmazó daganatos folyamatban a terápiás effektus növelhető [17]. A radioszenzitivitást fokozó kemoterápia is növeli a PRRT hatékonyságát. Capecitabine és temozolomide akár első vonalban alkalmazva közepesen differenciált pankreász daganatokban kedvező eredményekkel kecsegtet, PRRT-vel kombinálva tovább javítja az endoradioterápia effektivitását, a haematológiai toxikus mellékhatások száma sem gyarapodott az eddigi eredmények szerint. Neoadjuváns PRRT elsősorban inoperábilis pankreász neuroendokrin daganatban ajánlott, kuratív műtéti megoldást célozva. Intraarteriális/locoregionális PRRT-t közvetlenül az arteria hepaticába adva a radiofarmakon felvétele a májban magasabb, az ún.first-pass hatást kihasználva megkétszerezhető a tumor aktivitás felvétele, az egésztest sugárterhelése pedig lényegesen alacsonyabb, mint intravénás alkalmazás esetében, a vesét érintő sugárdózis azonban nem csökken [18,19]. PRRT SALVAGE TERÁPIA A kezdeti endoradioterápiás kezelések után a betegség az esetek jelentős részében stabilizálódik, a folyamat azonban idővel ismét progrediál. Alternatív kezelési lehetőség a PRRT XVI. ÉVFOLYAM 5. SZÁM 2017. MÁJUS 45 KÉPALKOTÓ TERANOSZTIKA ismétlése, különösen, ha az első kezelések sikeresek voltak, és kedvezőbb alternatív terápiás lehetőség nincsen. A kezelés többször ismételhető úgy 90Y-DOTATOC-al, mint 177LuDOTATE-el. Az objektív tumorválasz és a progresszió mentes túlélés (PFS) ismételt PRRT eseteiben rendszerint már kevésbé kedvező eredményt mutat [20,21]. MERRE TOVÁBB? A különböző ígéretes technikák közül kiemelendő az alfa sugárzó SSA-ok alkalmazása. A 213Bismuth alfa részecskéinek hatótávolsága 50-100 mikron, két-három sejt átmérőjét jelenti. Rövid úton leadott igen magas energia (magas LET érték), a target daganatsejtekben sokkal több DNS-t pusztít el, mint a béta sugárzás. A daganatsejtek roncsolása mellett a környező ép szövetek nem károsodnak. Intraarteriálisan beadott 213Bi-DOTATOC kezeléssel a korábban progrediáló betegségben legkevesebb egy évig tartó PFS-t értek el. A csontvelő károsodás lényegesen kisebb volt [22]. A PRRT előtt alkalmazott alkiláló ágens temozolomide 14 nappal az endoradioterápia előtt a tumorban MR vizsgálattal igazolt perfúzió növekedést okozott, ezzel növelve a tumorban a radioaktivitás felvételt. A terápiás válasz növelésére NET betegekben kiváló módszernek tűnik [23]. Az utolsó évtizedben új biológiai target módszerek kerültek bevezetésre, mint a tyrosin kináz gátló sunitinib és az everolimus (mTOR gátló). A jövőben nemcsak a gyógyszeres kezelések és a PRRT randomizált összehasonlítása, hanem együttes alkalmazása tervezett [24,25]. Az új stratégiák közül ígéretesnek tűnik szomatosztatin agonista helyett antagonista alkalmazása, a tumordózis akár tízszerese is elérhető [26]. A TERÁPIÁS ELJÁRÁSOK OPTIMÁLIS SORRENDJÉNEK MEGHATÁROZÁSA MULTIDISZCIPLINÁRIS FELADAT A személyre szabott kezelés még hatékonyabb meghatározáshoz ismernünk kell a kiindulási szervet, a szövettani differenciáltságot, proliferációs indexet, hormonális aktivitást, a kezelésre adott tumormarker választ (kromogranin A, neuronspecifikus enolase), genetikai, illetve genomikai tulajdonságokat. A neuroendokrin daganat véglegesen a daganat teljes sebészi eltávolításával gyógyítható. Amennyiben ez nem kivitelezhető, az ún. citoreduktív beavatkozások, (debulking) reszekciós műtétek jönnek szóba. Amennyiben az extrahepatikus terjedés kizárható, májátültetést is végeznek. A nem sebészi ablatív eljárások közül a transzkatéteres artériás embolizáció (TAE) és transzkatéteres kemoembolizáció (TACE) említendő. A szelektív internalis radioterápiáról (SIRT) is egyre több közlemény számol be neuroendokrin daganatokban is [27]. A radiofrekvenciás abláció (RFA) leggyakoribb indikációs területe a máj áttétek kezelése [28]. Az SSA kezelés igen jól bevált terápiás módszer, úgy a hormonálisan aktív, mint a nem funkcionáló NET-k esetében. A hormonszekréció gátlása céljából indított vizsgálat előfeltétele a SRS-szomatosztatin receptorok jelenlétét igazoló SA SPECT vagy PET-CT vizsgálat. A progresszív fázisban lévő G1-G2 neuroendokrin pankreász daganatok esetében a streptozocin alapú kombinált kemoterápia az első választandó. A célzott gyógyszeres kezelések a pankreász inoperábilis neuroendokrin daganatainak kezelési lehetőségei (részletesebben: Tóth Miklós összefoglaló közleménye a neuroendokrin tumorok kezelésének lehetősége [13]). Az itt felsorolt, a teljesség igénye nélküli kezelések sorában kell a PRRT helyét, szerepét megtalálni. A kezelésre adott válasz pontos meghatározása is ellentmondásos. A CT ill. MR vizsgálat felvételein az ún. RECIST, és CHOI módszerekkel a target elváltozások nagyság és denzitásbeli változásait mérik. SA PET-CT-vel a SUV (standardizált uptake value) értékek változásai utalnak az adott terápia hatékonyságára. A jövőben a digitális, ún. xSPECT kamerák elterjedésével a hagyományos gamma sugárzókkal végzett SA vizsgálatok kvantitatív értékelése is lehetővé válik. A nukleáris medicina individuális, precíziós terápiás és diagnosztikus módszerei a molekuláris képalkotásban nem nélkülözhetőek a NET daganatok kezelésében. KÖSZÖNETNYILÁNÍTÁS Köszönöm Dr. Bús Katalin PhD hallgató segítségét. IRODALOMJEGYZÉK [1] Reubi JC: Peptide receptors as molecular targets for cancer diagnosis and therapy, Endocr Rev, 2003, 24:389-427 [2] Baum RP., Kulkarni HR and Carreras C: Peptides and Receptors in Image-Guided Therapy: Theranostics for Neuroendocrine Neoplasms, Semin Nucl Med, 2012, 42:190-207 [3] Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH et al: Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-DPhe1]- and [123I-Tyr3]- octreotide: The Rotterdam experience with more than 1000 patients, Eur J Nucl Med, 1993, 20:716-731, [4] Valkema R, Pauwels S, Kvols LK et al.: Survival and response after peptide receptor radionuclide therapy with [90YDOTA0, Tyr3]octreotide in patients with advanced 46 IME – INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, Semin Nucl Med, 2006, 36: 147-56. [5] Waldherr C, Pless M, Maecke HR et al. The clinical value of [90Y-DOTA]-D-Phe1-Tyr3-octreotide (90YDOTATOC) in the treatment of neuroendocrine tumours: a clinical phase II study. Ann Oncol 2001;12:941e5. [6] Van Essen M, Krenning EP, De Jong M, Valkema R, Kwekkeboom DJ: Peptide Receptor Radionuclide Therapy with radiolabelled somatostatin analogues in patients with somatostatin receptor positive tumours. Acta Oncologica 2007;46(6):723-34. [7] Bodei L, Cremonesi M, Grana CM, Chinol M, Baio SM, Severi S et al.: Yttrium-labelled peptides for therapy of NET, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012, 39(Suppl 1):S93-102. XVI. ÉVFOLYAM 5. SZÁM 2017. MÁJUS KÉPALKOTÓ TERANOSZTIKA [8] Trogrlic M, Težak S.: Incremental value of (99m)Tc-HYNICTOC SPECT/CT over whole-body planar scintigraphy and SPECT in patients with neuroendocrine tumours. Nuklearmedizin, Nuclear Medicine, 2017, February 6 [9] Wong KK, Wynn EA, Myles J, et al.: Comparison of single time-point [111-In] pentetreotide SPECT/CT with dual time-point imaging of neuroendocrine tumors, Clin Nucl Med, 2011, 36:25-31. [10] Buchmann I, Henze M, Engelbrecht S, et al.: Comparison of 68Ga- DOTATOC PET and 111In-DTPAOC (Octreoscan) SPECT in patients with neuroendocrine tumours, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2007, 34:1617-1626 [11] Prasad V, Ambrosini V, Hommann M, et al. : Detection of unknown primary neuroendocrine tumours (CUP-NET) using (68)Ga-DOTA-NOC receptor PET/CT, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2010, 37:67-77 [12]Imhof A, Brunner P, Marincek N, et al.: Response, survival, and long-term toxicity after therapy with the radiolabeled somatostatin analogue [90Y-DOTA]-TOC in metastasized neuroendocrine cancers, J Clin Oncol, 2011, 29: 2416-23. [13] Tóth M: A neuroendokrin tumorok kezelésének lehetőségei, LAM, 2013, 23(10–11) [14] Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Kam BL et al.: Treatment of patients with gastro-entero-pancreatic (GEP) tumours with the novel radiolabelled somatostatin analogue [177Lu-DOTA(0),Tyr3]octreotate, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2003, 30: [15] Strosberg J, El‑Haddad G, Wolin E et al.: Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors, N Engl J Med, 2017, 376:125-35. [16] Reismann P, Kender Z, Dabasi G , Sreter L, Rácz K, Igaz P: Neuroendokrin daganatok szomatosztatin receptor endoradioterapiája: hazai betegeken szerzett tapasztalatok, Orv. Hetil, 2011, 152, 392–397. [17] Hörsch D, Ezziddin S, Haug A et al: Effectiveness and sideeffects of peptide receptor radionuclide therapy for neuroendocrine neoplasms in Germany: A multi-institutional registry study with prospective follow-up European Journal of Cancer, Volume 58, May 2016, Pages 41-51 [18] Bodei L, Kwekkeboom DJ, Kidd M, Modlin IM, Krenning EP.: Radiolabeled somatostatin analogue therapy of gastroenteropancreatic cancer, Semin Nucl Med, 2016, 46: 225-38. [19] Brabander T, Teunissen JJ, Van Eijck CH et al.: Peptide receptor radionuclide therapy of neuroendocrine tumours, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2016, Jan; 30(1):103-14 [20] Forrer F, Uusi Jarvi H, Storch D, et al.: Treatment with 177Lu-DOTATOC of patients with relapse of neuroendocrine tumors after treatment with 90Y-DOTATOC, J Nucl Med, 2005, 46:1310 [21] Sabet A, Haslerud T, Pape U-F, et al.: Outcome and toxicity of salvage therapy with 177Lu-octreotate in patients with metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014, 41:205 [22] Kratochwil C, Giesel FL, Bruchertseifer F et al.: 213BiDOTATOC receptor-targeted alpha-radionuclide therapy induces remission in neuroendocrine tumours refractory to beta radiation: a first-in-human experience, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014, 41:2106 [23] Bison S, Haeck J, Koelewijn S et al.: Optimization of combination of peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) and temozolomide therapy using SPECT/CT and MRI in mice, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 40(Supp. l2):S290. [24] Raymond E, Dahan L, Raoul J-L, et al.: Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors, N Engl JMed, 2011, 364-501 [25] Yao JC, Shah MH, Ito T, et al.: Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors, N Engl J Med, 2011, 364:514 [26] Ginj M, Zhang H, Waser B, et al. Radiolabeled somatostatin receptor antagonists are preferable to agonists for in vivo peptide receptor targeting of tumors, Proc Natl Acad Sci USA, 2006, 103:164 [27] Park J, A. Kuei A, Saab S, et al.: Yttrium-90 selective internal radiation therapy (SIRT) for the treatment of non-conventional liver tumors: an overview. Journal of Vascular and Interventional Radiology Volume 27, Issue 3, Supplement, March 2016, Pages S257 [28] Galleberg RB, Knigge U, Tiensuu E et al.: Results after Surgical Treatment of Liver Metastases in Patients with High-Grade Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Carcinomas, European Journal of Surgical Oncology, 2017, S0748-7983(17) A SZERZŐ BEMUTATÁSA Dr. Dabasi Gabriella PhD. 1948 április 10-én született Budapesten. 1972-ben általános orvosi diplomát,1977-ben röntgenológia, 1981-ben izotópdiagnosztika (ma nukleáris medicina) szakképesítést szerzett. 1972 óta folyamatosan a Budapesti majd Semmelweis Egyetemen dolgozik. 1994-ig az egyetem Radiológiai Klinikáján az izotóplaboratóriumban, 1985-től a laboratórium vezetőjeként vett részt a kli- IME – INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY nika munkájában. 1991-ben védte meg kandidátusi (PhD) disszertációját. 1994-2010-ben a Transzplantációs és Sebészeti Klinika izotóplaboratóriumában dolgozott, és a III. sz. Belgyógyászati Klinika Nukleáris Medicina Tanszéki Csoportjában oktatott. 2010-ben docensi kinevezést nyert. 2011 januárban megalakult a Semmelweis Egyetem Nukleáris Medicina Tanszéke, aminek első vezetője volt. 2013-ban leköszönése alkalmából a Semmelweis Egyetem aranygyűrűjével tüntették ki. Azóta a Tanszék általános igazgató helyettese. 2013-ban a MONT Hevesy György emlékéremmel tüntette ki. XVI. ÉVFOLYAM 5. SZÁM 2017. MÁJUS 47
