IME - AZ EGÉSZSÉGÜGYI VEZETŐK SZAKLAPJA

Tudományos folyóirat

   +36-30/459-9353       ime@nullimeonline.hu

   +36-30/459-9353

   ime@nullimeonline.hu

A molekuláris nukleáris képalkotás: kik is vagyunk mi?

  • Cikk címe: A molekuláris nukleáris képalkotás: kik is vagyunk mi?
  • Szerzők: Prof. Dr. Szilvási István
  • Intézmények: HM EK Honvédkórház és Semmelweis Egyetem Nukleáris Medicina Tanszék
  • Évfolyam: XII. évfolyam
  • Lapszám: 2013. / 5
  • Hónap: június
  • Oldal: 50-52
  • Terjedelem: 3
  • Rovat: KÉPALKOTÓ DIAGNOSZTIKA
  • Alrovat: NUKLEÁRIS MEDICINA

Absztrakt:

A betegségek molekuláris alapjainak megismerése az orvosi képalkotást is átalakítja. A betegségekre jellemző kóros molekuláris folyamatok ábrázolása korai és pontosabb diagnózist eredményez, célzott és személyre szabott terápiát tesz lehetővé. A klinikai molekuláris képalkotásban a nukleáris medicina – elsősorban a PET diagnosztika – vezető szerepet játszik, mert egyrészt nagyszámú biomolekula jelölhető meg radioizotóppal úgy, hogy azok biológiai tulajdonságai nem, vagy alig változnak meg, másrészt az izotópdiagnosztikai vizsgáló berendezések nagyfokú érzékenysége lehetővé teszi, hogy a vizsgált betegbe elenyésző anyagmennyiség bejuttatásával ábrázoljuk a különböző kóros molekuláris funkciókat. A cikk röviden ismerteti a molekuláris nukleáris medicina legfontosabb képalkotó módszereit.

Angol absztrakt:

Development in molecular medicine has changed medical imaging as well. More and more molecular functions can be visualized by using labelled diseasespecific molecules. Nuclear medicine – first of all positron emission tomography – has a dominant role in clinical molecular imaging, because plenty of biomolecules can be labelled by gamma or positron radiating isotopes, without changing their biologic characteristics and due to the high sensitivity of nuclear medicine instruments: SPECT and PET. Various abnormal molecular functions can be visualized by injecting very small (nano-picomolecular) amount of labelled biomolecules. Clinical usefulness and indications of the most important molecular nuclear imaging methods are listed.

Szerző Intézmény
Szerző: Prof. Dr. Szilvási István Intézmény: HM EK Honvédkórház és Semmelweis Egyetem Nukleáris Medicina Tanszék

[1] Mankoff DA: A definition of molecular imaging, J Mucl Med, 2007. 48, 21N

[2] Szilvási I: Molekuláris nukleáris medicina. (In: Nukleáris medicina, Medicina Kiadó, Budapest, 2010. Szerk.: Szilvási I., pp. 337.)

[3] Kim EE, Lee D-S, Tateishi U, Baum RP: Handbook of Nuclear Medicine and Molecular Imaging: Principles and Clinical Applications, World Scientific Publishing, Singa pore, 2012.

KÉPALKOTÓ NUKLEÁRIS MEDICINA A molekuláris nukleáris képalkotás: kik is vagyunk mi? Dr. Szilvási István, Semmelweis Egyetem Nukleáris Medicina Tanszék és HM-EK Honvédkórház A betegségek molekuláris alapjainak megismerése az orvosi képalkotást is átalakítja. A betegségekre jellemző kóros molekuláris folyamatok ábrázolása korai és pontosabb diagnózist eredményez, célzott és személyre szabott terápiát tesz lehetővé. A klinikai molekuláris képalkotásban a nukleáris medicina – elsősorban a PET diagnosztika – vezető szerepet játszik, mert egyrészt nagyszámú biomolekula jelölhető meg radioizotóppal úgy, hogy azok biológiai tulajdonságai nem, vagy alig változnak meg, másrészt az izotópdiagnosztikai vizsgáló berendezések nagyfokú érzékenysége lehetővé teszi, hogy a vizsgált betegbe elenyésző anyagmennyiség bejuttatásával ábrázoljuk a különböző kóros molekuláris funkciókat. A cikk röviden ismerteti a molekuláris nukleáris medicina legfontosabb képalkotó módszereit. Development in molecular medicine has changed medical imaging as well. More and more molecular functions can be visualized by using labelled diseasespecific molecules. Nuclear medicine – first of all positron emission tomography – has a dominant role in clinical molecular imaging, because plenty of biomolecules can be labelled by gamma or positron radiating isotopes, without changing their biologic characteristics and due to the high sensitivity of nuclear medicine instruments: SPECT and PET. Various abnormal molecular functions can be visualized by injecting very small (nano-picomolecular) amount of labelled biomolecules. Clinical usefulness and indications of the most important molecular nuclear imaging methods are listed. A NUKLEÁRIS MEDICINA, MINT MOLEKULÁRIS KÉPALKOTÓ MÓDSZER A nukleáris medicina definíciója: nyílt radioizotópokkal végzett diagnosztikai és terápiás orvosi tevékenység. Diagnosztikai és terápiás módszerei radiofarmakonok élő szervezetbe juttatásán alapulnak. A radiofarmakonok szerv-, szövet- és molekuláris funkció-specifikus vegyületek. Ezek – nagyon ritka kivételektől eltekintve (vörösvértestek, leukociták, egyes kolloidok) – radioizotóppal jelzett molekulák. Az élő szervezetben elsősorban molekuláris-kémiai tulajdonságaik alapján „viselkednek” (jönnek-mennek, dúsulnak, kiválasztódnak, átalakulnak stb.), azaz részt vesznek az élő szervezet biológiai folyamataiban. A jelzésükre használt radioaktív izotópok sugárzása képalkotásra, vagy célzott sugárterápiára használható. Leegyszerűsítve azt is mondhatnánk: a nukleáris medicina molekuláris képalkotó, illetve molekuláris alapú sugárterápiás eljárás. 50 IME XII. ÉVFOLYAM 5. SZÁM 2013. JÚNIUS Szoros értelemben azonban molekuláris képalkotásnak, ill. molekuláris célpontú terápiának csak azokat a módszereket nevezzük, amelyek az élő szervezetben előforduló ép vagy kóros molekuláris folyamatokat használják fel képalkotásra, ill. terápiára. A molekuláris képalkotás talán legjobb definícióját a Molecular Imaging Center of Excellence (MICoE) Standard Definitions Task Force fogalmazta meg [1]. A molekuláris képalkotás a biológiai folyamatok molekuláris és sejtszintű ábrázolása, karakterizálása és mérése emberben és más élő szervezetben. Manapság divatos kifejezések a molekuláris, a célzott, a személyre szabott képalkotás és terápia. A nukleáris medicina módszerei – kevés kivétellel – mindig is ezek voltak, még ha nem is tudtunk róla. A nukleáris medicina egyik legrégebbi, mintegy 70 éve használt módszere a pajzsmirigy 131-I-Nátriumjodid szcintigráfiája és terápiája. Ez nem más, mint a pajzsmirigy sejtek membránjában lévő Natrium-Iodid-Symporter (NIS) – egy transzport protein – működésének ábrázolása, ennek a molekuláris transzport funkciónak felhasználása a gammaés bétasugárzó 131-I sejtbe vitelére (képalkotásra és terápiára). Kik is vagyunk mi? Molekuláris alapú képalkotást, ill. molekuláris-alapú terápiát végző orvosok. A következőkben ezt próbálom meg – példák felsorolásával – bizonyítani. A MOLEKULÁRIS NUKLEÁRIS KÉPALKOTÁS A molekuláris medicina robbanásszerű fejlődésének korában élünk. Mind több betegség molekuláris alapjait ismerjük meg. Ez korai diagnózist és hatásosabb kezelést tesz lehetővé. Mi az indoka a kóros molekuláris folyamatok képi megjelenítésének? Mert szükség lehet a kóros funkció pontosabb szervezeten belüli lokalizálására, időbeni követésére, a terápia hatásának lemérésére non-invazív módon. A nukleáris medicina által felhasznált molekuláris folyamatok száma napról napra nő. Mind több olyan molekulát ismerünk meg, amely egy-egy betegségre jellegzetesen „viselkedik” a vizsgált betegben és jól megjelezhető radioizotóppal. Ezek a radiofarmakonok különböző elvek alapján ábrázolják a kóros molekuláris szintű funkciót. Lehetnek enzimek szubsztrátjai, mutathatják különböző transzport proteinek működését, kötődhetnek betegségre-jellegzetes antigénekhez, receptorokhoz vagy kóros molekulákhoz. A radioizotóppal jelzett molekulák szervezeten belüli sorsa alkalmas képalkotó berendezésekkel kívülről követhető a Hevesy György által elsőként alkalmazott tracer-elv alapján. A felvételeken a vizsgált beteg szervezetében lezajló molekuláris változások láthatók térben és időben. A gamma sugárzó izotópok detektálására a SPECT (single photon emission tomography), a pozitron sugárzó radioizotópok detektálására a PET (positron emission tomography) való. KÉPALKOTÓ NUKLEÁRIS MEDICINA A NUKLEÁRIS MEDICINA, MINT A KLINIKAI MOLEKULÁRIS KÉPALKOTÁS ZÁSZLÓSHAJÓJA A molekuláris képalkotásnak számos kívánalma van: legyen érzékeny, adjon jó felbontású képet, lehetőleg nyújtson kvantitatív adatokat, ne legyen toxikus, allergiás mellékhatása. Az orvosi alkalmazásban lényeges, hogy ne csak kisállatokon, hanem emberen is alkalmazható legyen. Ezeknek a feltételeknek összességében leginkább a nukleáris medicina felel meg. Bár a molekuláris folyamatokat az MR, az optikai képalkotás, a CT és az ultrahang is felhasználja képalkotásra, a molekuláris képalkotás zászlóshajója jelenleg a radioizotóppal jelzett molekulákat alkalmazó nukleáris medicina [2]. Ennek két fő oka van. Egyrészt az izotópok sugárzását rögzítő berendezések rendkívül érzékenyek, ezért a vizsgálatra használt molekula mennyisége elenyésző, nano-, picomoláris nagyságrendű, ezért nem toxikus és nem befolyásolja a vizsgált funkciókat sem. Másrészt rengeteg biomolekula jelezhető meg radioizotóppal úgy, hogy biokémiai sajátosságai nem vagy alig változnak meg. Ezért mondható, hogy a molekuláris képalkotás vezérhajója a klinikumban ma a nukleáris medicina. Minthogy a biomolekulák izotópos jelzése elsősorban pozitron sugárzó izotópokkal lehetséges, ezért a klinikai molekuláris imaging ma elsősorban a PET. A nukleáris medicina képalkotó módszerek hátránya, hogy anatómiai-morfológiai információ tartalmuk elmarad a radiológiai (CT, MRI) vizsgálatokétól. Ezért manapság a SPECT és PET berendezéseket un. low dose CT-vel (legújabban MR-rel is) kiegészítve végzik. Ezekben a hibrid berendezésekben a funkció (PET) és a morfológia (CT) együttes vizsgálata a kéttípusú képalkotás előnyeit egyesíti, egymás diagnosztikai képességeit kölcsönösen növeli (1+1=3). A MOLEKULÁRIS NUKLEÁRIS KÉPALKOTÁS LEGFONTOSABB MÓDSZEREI A KLINIKUMBAN A molekuláris képalkotásra használható radioizotóppal jelzett molekulák száma sok száz. Közülük ma mintegy ötvennek van klinikai jelentősége. Ezek ismertetése e cikkben lehetetlen, monográfiák foglalkoznak [3] velük. Csupán felsorolásszerűen említjük meg a legfontosabbakat, a képalkotásra használt radiofarmakonok alapján a PET és a SPECT módszerek csoportja szerint. A PET módszerek Az FDG-PET: A legfontosabb molekuláris radiofarmakon: az FDG. Ma az FDG-PET a legfontosabb, leggyakoribb molekuláris képalkotó módszer. Az FDG a 2-deoxy-2-(18F)-fluoroD-glükóz molekula rövid neve, 18F-jelölt glükóz, aminek pozitron sugárzása PET-tel alakítható képpé. Széleskörű alkalmazásának oka az, hogy a malignus daganatok sejtjei fokozott energiaigényüket fokozott glükóz felhasználás révén elégítik ki. Ezért FDG-PET-tel számos malignus daganat jól ábrázolódik a PET felvételeken. Apró (akár 4-5 mm-es), egyéb képalkotó módszerekkel ki nem mutatható metasztázisok is felderíthetők – ez a staging és a restaging számára lényeges – és elkülöníthető a lokális recidíva és a posztoperatív vagy posztirradiációs hegszövet. Szerepe van a terápia hatásosságának korai megítélésében és a sugárterápia pontosabb tervezésében is. Mindezek miatt az FDG-t elsősorban az onkológiában használjuk. Minthogy az onkológiai betegek száma nagy, számos malignus daganat FDG felvétele kifejezetten fokozott, az FDG-PET kevert beteganyagban az esetek mintegy 30%-ában megváltoztatja a terápiát (ezért nem csak a beteg gyógyítása lesz eredményesebb, hanem elkerülhető a drága gyógyszeres vagy műtéti kezelés), az FDGPET vizsgálat számos indikációban költség-hatékony, ezért a betegbiztosítók kifizetik ezeket a vizsgálatokat. Ez az oka a PET technika széleskörű elterjedésének, a PET diagnosztika robbanásszerű fejlődésének. Ma a fejlett államokban átlagosan 0.5-1.0 millió lakosra jut 1 PET berendezés. Hazánkban az FDG-PET vizsgálatot jelenleg az OEP az alábbi kórképekben finanszírozza – az igazoltan költség-hatékonynak bizonyult indikációkban: Fej-nyaki rák, agydaganatok, szoliter pulmonális kerekárnyék, nem-kissejtes tüdőrák, nyelőcsőrák, kolorektális karcinóma, limfómák, melanóma malignum, emlőrák, méhnyakrák, epilepszia műtét előtti kivizsgálása. Természetesen a fenti kórképekben sem finanszírozott az FDG-PET vizsgálat minden klinikai kérdés (tumor/nem tumor, staging, restaging, terápia követése, recidíva gyanúja, sugárterápia tervezése) megválaszolása céljából. A leggyakoribb klinikai indikáció a staging és a restaging. Az FDG-PET hasznos a neuropszichiátriában is. Alkalmas lehet a terápia rezisztens parciális epilepszia gócának lokalizálásában, agydaganatok műtéte, sugárterápiája után a tumor recidíva kimutatásában. Az FDG-PET a kardiológiában is hasznos lehet, mert alkalmas a hibernált – életjelenséget nem mutató, de nem elhalt – szívizomzat kimutatására, ezzel a revaszkularizációs beavatkozások indoklására. Ennek az a molekuláris alapja, hogy a súlyosan iszkémiás szívizomzat glükóz (FDG) felvétele fokozott, mert a zsírsav-égetésre nem áll rendelkezésére elegendő oxigén. Újabban a gyulladásos folyamatok vizsgálatára is alkalmazzák, minthogy a gyulladásban résztvevő aktivált sejtek is fokozottan vesznek fel FDG-t. (Ez egyébként az onkológiában álpozitív leletet okozhat!) Egyéb PET módszerek: Az FDG mellett egyre nő az egyéb molekuláris alapú radiofarmakonok klinikai alkalmazása is. Ezek – gyakorlati okok miatt – elsősorban 18F izotóppal jelölt biomolekulák. Jelzett aminosavakkal, pl. 18F-cholinnal (FCH) a prostata karcinóma kismedencei nyirokcsomó metasztázisai, lokális kiújulása mutatható ki, mert a cholin a gyorsan szaporodó malignus sejtek membránjának szintéziséhez szükséges. 18F-jelzett fluoro-ethyl-tyrosinnal (FET) a tumor sejtek fokozott aminosav transzportja, 18F-fluorothymidinnel (FLT) a fokozott DNS szintézis mutatható ki. A FET előnye, hogy gyulladásos folyamatokban – az FDG-vel ellentétben – nem dúsul. Az FLT proliferációs marker, ezért a terápia hatásosságának megállapításában használható. Mindezek a vegyületek az enzim-szubsztrát reakcióban vesznek részt. Az FDG, FCH, FET, FLT a glükóz, a kolin, a tirozin, a timidin különböző kinázok (foszforiláló enzimek) IME XII. ÉVFOLYAM 5. SZÁM 2013. JÚNIUS 51 KÉPALKOTÓ NUKLEÁRIS MEDICINA aktivitását mutatják, mert foszforilált metabolitjuk nem metabolizálódik tovább és a sejtekben marad. Ezek a radiofarmakonok az enzim-szubsztrát funkciót használják fel a különböző biokémiai folyamatok ábrázolására. A Fluoro-DOPA (18F-dihidroxi-fenilalanin) az adrenerg receptorokban és az agy dopaminerg szöveteiben dúsul, ezért a neuroendokrin daganatok és a Parkinson-szerű betegségek vizsgálatában használatos. A 18F-fluorbetapir az Alzheimer kór korai kimutatására használható, mert hozzákötődik a neurofibrillumokban – a betegségben korán – lerakódó béta-amiloidhoz. A 18F mellett az egyéb pozitron sugárzó radioizotópok közül elsősorban a kizárólag ciklotronközelben használható 11C (pl. 11C-metionin az agydaganatok, 11C-acetát a szívizom vizsgálatára), újabban pedig a generátorból nyerhető 68Ga használatos. Ezt leggyakrabban a szomatosztatin analógok jelzésére használják. (Jelentőségét lásd a SPECT radiofarmakonok között.) A SPECT módszerek Közülük a legjelentősebbek a szomatosztatin receptorban dúsuló In-111-, vagy Tc-99m-jelzett somatosztatin analógok. Ezek a sejtfelszíni szomatosztatin receptorokhoz kötődnek, azaz receptor szcintigráfiára alkalmasak. Elsősorban a szomatosztatin receptorokban dús neuroendokrin tumorok vizsgálatára, ábrázolására használjuk. Ennek elsősorban a primer tumor lokalizálásában és a metasztázisok kimutatásában van klinikai jelentősége. (A 68Ga-mal jelzett szomatosztatin analógokkal végzett vizsgálat elve ugyanaz, de a PET vizsgálat diagnosztikai értéke – a jobb felbontás és a nagyobb érzékenység folytán – nagyobb.) Az adrenerg receptorokban a benzilguanidin, mint az adrenerg hormonok prekurzora – metabolizmus révén dúsul. Ezért I-123-MIBGnel a pheochromocytoma, a paraganglioma nagy fajlagossággal és kellő érzékenységgel ábrázolható. A fenti radiofarmakonok alkalmazását Magyarországon drágaságuk hátráltatja, annak ellenére, hogy költség-hatékonyak. Mind a szomatosztatin analóg, mint a MIBG molekula megjelezhető béta-sugárzó radioizotóppal is. Az Y-90- vagy Lu-177-jelzett szomatosztatin analógok, ill. a 131-I-jelzett MIGB specifikus molekuláris alapú, célzott (belső) sugárterápiára használható. A molekulák biológiai viselkedése nem függ attól, hogy milyen radioizotóppal jelöljük őket. A jelzésre használt radioizotóp sugárzása dönti el, hogy diagnosztikára (gamma vagy pozitron sugárzás) vagy terápiára (béta sugárzás) alkalmazzuk-e őket. Az ilyen molekulákat teranosztikumoknak nevezzük. Tc-99m-jelzett monoklonális antitestekkel, ill. azok fragmentumaival immunszcintigráfia végezhető. Például Tc-99m-jelzett antigranulocita antitesttel gyulladásos (csontízületi, hasi, vaszkuláris) folyamatok ábrázolhatók. A KLINIKAI KUTATÁS FÁZISÁBAN LÉVŐ, ÍGÉRETES MOLEKULÁRIS NUKLEÁRIS KÉPALKOTÓ MÓDSZEREK Számos olyan – elsősorban az onkológiában, de a kardiológiában is – fontos alapvető kórélettani-biokémiai folyamat van, amely megfelelő (elsősorban PET) radiofarmakonokkal képileg ábrázolható. A 18F-misonidazollal (FMISO) a hipoxia mutatható ki, ennek jelentősége van – többek között – a sugárterápia tervezésében. Az angiogenezis 18F-jelzett RGD-peptidekkel vizsgálható. Ezek az angiogenezisben szerepet játszó integrinekhez kötődnek. 18F-jelzett annexinnel az apoptosis mutatható ki. Jelzett ösztrogénekkel – receptor-ligandum kötődés alapján – vizsgálható az emlő tumor és metasztázisai ösztrogén receptor tartalma. Ennek a terápia megválasztásában van jelentősége. Radioizo-tóppal jelzett oligonukleotidokkal a génállomány is leképezhető. A kóros gén jelenléte ábrázolható a kóros DNS részletnek megfelelő, komplementer szekvenciájú szintetizált – és radioizotóppal jelzett – oligonukleotiddal. ÖSSZEFOGLALÁS A molekuláris nukleáris képalkotó módszerek ma már mind a klinikumban, mind a kutatásban nélkülözhetetlenek. A címben feltett kérdésre (Kik vagyunk mi?) a rövid válasz: molekuláris alapú képalkotást, ill. terápiát végző orvosok. Remélem, sikerült meggyőzni az Olvasót. A SZERZŐ BEMUTATÁSA Dr. Szilvási István 1967-ben Budapesten általános orvosi diplomát, 1972-ben belgyógyász, 1980-ban izotópdiagnosztika (ma nukleáris medicina) szakképesítést szerzett. 1978 óta az azóta sok elnevezést megért Szabolcs utcai klinikán, 2007 óta a hasonlóan sok néven említhető (jelenlegi neve MH EK) Honvédkórházban dolgozik osztályvezető főorvosként. Részfoglalkozásban a Semmelweis Egyetem Nukleáris Medicina Tanszékén és elődeinél is dolgozott, itt jelenleg egyetemi tanár. 1985-ben szerzett kandidátusi címet, 2000-ben habilitált. Fontosabb szakmapolitikai funkciói: a MONT elnöke, szakfelügyelő főorvos, a MOK alelnöke. Jelenleg az Egészségügyi Szakmai Kollégium 52 IME XII. ÉVFOLYAM 5. SZÁM 2013. JÚNIUS alelnöke, a Nukleáris Medicina Tagozat vezetője, a UEMS/EBNM nemzeti delegátusa és az European School of Nuclear Medicine dékánhelyettese. IRODALOMJEGYZÉK [1] Mankoff DA: A definition of molecular imaging, J Mucl Med, 2007. 48, 21N [2] Szilvási I: Molekuláris nukleáris medicina. (In: Nukleáris medicina, Medicina Kiadó, Budapest, 2010. Szerk.: Szilvási I., pp. 337.) [3] Kim EE, Lee D-S, Tateishi U, Baum RP: Handbook of Nuclear Medicine and Molecular Imaging: Principles and Clinical Applications, World Scientific Publishing, Singapore, 2012.