IME - INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY

Tudományos folyóirat - Az egészségügyi vezetők szaklapja

   +36-30/459-9353       ime@nullimeonline.hu

   +36-30/459-9353

   ime@nullimeonline.hu

A pixantron helye a hazai agresszív B-sejtes non-Hodgkin limfómás (NHL) betegek terápiájában

Absztrakt:

A többszörösen relabált vagy refrakter, agresszív B- sejtes non-Hodgkin limfóma kezelésében jelenleg is kielégítetlen egészségügyi szükséglet mutatkozik, rész- ben az antraciklinek által indukált, kumulált, dózisfüggő károsodással kapcsolatos progresszív miokardiális toxi- citás miatt. Az új citotoxikus aza-antracéndion pixantron az egyetlen EMA engedéllyel is rendelkező terápiás lehe- tőség az említett indikációban, mely fázis III-as, rando- mizált, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban bizonyította hatásosságát és biztonságosságát monoterápiaként, valamint a doxorubicinhez és a mitoxantronhoz képest csak minimális kardiotoxicitást mutatott. Jelen tanul- mány célja a pixantron bemutatása és a terápia helyének meghatározása a hazai klinikai gyakorlatban.

Angol absztrakt:

The treatment of patients with multiple relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin B-cell lymphoma still remains an unmet clinical need given the progressive myocardial toxicity related to the cumulative, dose- dependent damage induced by anthracyclines. The novel cytotoxic aza-anthracenedione pixantrone is the only therapeutic possibility with EMA authorization in the just-mentioned indication which has proved its efficacy and safety in a phase III randomized, active-controlled clinical trial as monotherapy and showed minimal car - diotoxicity compared to doxorubicin and mitoxantrone. The aim of our study is to present pixantrone and to determine its place in Hungarian clinical practice.

A cikk további részleteihez előfizetői regisztráció és belépés szükséges! Belépéshez kattintson ide
EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN BEFOGADÁSPOLITIKA A pixantron helye a hazai agresszív B-sejtes non-Hodgkin limfómás (NHL) betegek terápiájában Kasza Katalin1, Várnai Máté1, Dr. Rumszauer Ágnes1,2, Dr. Tóth Gergely Balázs1, Merth Gabriella1, Dr. Rózsa Péter1,3, Dr. Kósa József4, Szlávik Péter4, Dr. Vályi-Nagy István5 1 MediConcept Kft., 2 OSEI, 3 ELTE Egészségpolitika és Egészség-gazdaságtan Tanszék, 4 Servier Hungária Kft., 5 Egyesített Szent István és Szent László Kórház – Rendelőintézet A többszörösen relabált vagy refrakter, agresszív Bsejtes non-Hodgkin limfóma kezelésében jelenleg is kielégítetlen egészségügyi szükséglet mutatkozik, részben az antraciklinek által indukált, kumulált, dózisfüggő károsodással kapcsolatos progresszív miokardiális toxicitás miatt. Az új citotoxikus aza-antracéndion pixantron az egyetlen EMA engedéllyel is rendelkező terápiás lehetőség az említett indikációban, mely fázis III-as, randomizált, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban bizonyította hatásosságát és biztonságosságát monoterápiaként, valamint a doxorubicinhez és a mitoxantronhoz képest csak minimális kardiotoxicitást mutatott. Jelen tanulmány célja a pixantron bemutatása és a terápia helyének meghatározása a hazai klinikai gyakorlatban. The treatment of patients with multiple relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin B-cell lymphoma still remains an unmet clinical need given the progressive myocardial toxicity related to the cumulative, dosedependent damage induced by anthracyclines. The novel cytotoxic aza-anthracenedione pixantrone is the only therapeutic possibility with EMA authorization in the just-mentioned indication which has proved its efficacy and safety in a phase III randomized, active-controlled clinical trial as monotherapy and showed minimal cardiotoxicity compared to doxorubicin and mitoxantrone. The aim of our study is to present pixantrone and to determine its place in Hungarian clinical practice. tatikumok terén a fejlődés üteme lassabb volt a célzott vagy immunterápiákhoz képest, az utóbbi néhány évben egy teljesen új, antraciklin-analóg hatású szer jelent meg, a pixantron, mely több klinikai vizsgálatban is hatásosnak és jól tolerálhatónak bizonyult a relabált vagy refrakter, agresszív Bsejtes NHL-es betegeknél [1]. Ebben a tanulmányban ismertetjük a pixantron hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó eredményeket az említett betegcsoportban, valamint meghatározzuk a készítmény helyét a hazai klinikai gyakorlatban. EPIDEMIOLÓGIAI HÁTTÉR A non-Hodgkin limfómák heterogén betegségcsoportot alkotnak, a betegséget a limfociták abnormális proliferációja jellemzi. Prognosztikailag két csoportja különíthető el: az indolens, inkurábilis NHL, valamint az agresszív, gyors progressziójú, kurábilis limfómák. A kifejezett malignitású limfómák idősebb korban gyakrabban fordulnak elő, a betegek többsége 50-60 éves. Férfiaknál gyakrabban fordul elő a betegség, mint nők esetében [4]. A limfómák mintegy egyharmadáért az agresszív B-sejtes megjelenés (35%) felelős, melynek számos alfaja ismert, mint például a köpenysejtes limfóma, a grade III follikuláris limfóma, a diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) vagy a Burkitt limfóma. Közülük a DLBCL előfordulása a leggyakoribb (80%) [2]. Az agresszív B-sejtes NHL hivatalosan a ritka betegségek közé tartozik [5], incidenciája Magyarországon 5/100 000 lakos/év, azaz évente kb. 500 új eset jelentkezik [2, 6]. BEVEZETÉS AZ AGRESSZÍV B-SEJTES NHL TERÁPIÁJA A limfómák kezelése az elmúlt évtizedben elsősorban az új célzott vagy immunterápiák megjelenésének köszönhetően soha nem látott fejlődésen ment keresztül [1]. Az agreszszív B-sejtes non-Hodgkin limfóma (NHL) standard kemoterápiás protokolljává – néhány kivételtől eltekintve – a monoklonális anti-CD20 antitest rituximab és CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon) kombinációja vált [2]. A többszörösen relabált vagy refrakter betegek terápiás lehetőségei azonban korlátozottak. E nehezen kezelhető betegcsoport számára továbbra is kielégítetlen egészségügyi szükséglet mutatkozik. Ez részben az antraciklinek által indukált, kumulált, dózisfüggő károsodással kapcsolatos progresszív miokardiális toxicitás kialakulása miatt komoly döntési feladat elé állítja a terápiát tervező szakorvosokat [3]. Bár a citosz- A szövettani típus és a kiterjedés meghatározása, illetve a biológiai és klinikai prognosztikai markerek ismeretében határozható meg a terápiás stratégia. Alapvető kérdés, hogy a kezelés kuratív céllal vagy eleve csak palliatív céllal indul [7]. Az agresszív B-sejtes limfómák első vonalbeli kezelésének aranystandardja 1990-től a CHOP eljárás volt, ami a rituximab hozzáadásával a betegek 60-90%-ánál gyógyulást eredményez [2]. Ha az elsődleges terápiával nem érünk el teljes remissziót, vagy hosszabb-rövidebb időn belül relapszus következik be, mentőkezelést kell alkalmazni. Ekkor a 65 évesnél fiatalabb és viszonylag jó állapotú betegeknél kuratív céllal középdózisú immun-kemoterápiát (R-DHAP [rituximab, dexametazon, nagy dózisú citarabin, ciszplatin], R-IME [rituximab, ifoszfamid, mitoxantron, etopozid] vagy R- 36 IME – INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY XVI. ÉVFOLYAM 6. SZÁM 2017. JÚNIUS EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN BEFOGADÁSPOLITIKA ICE [rituximab, ifoszfamid, ciklofoszfamid, etopozid]) követően nagy dózisú kemoterápia (BEAM/BCNU, etopozid, citarabin, melphalan) és autológ őssejt-transzplantáció (SCT) alkalmazható, 40% körüli gyógyulási eséllyel. A 65 évesnél idősebbeknél, illetve a fiatalabb, de komorbiditás vagy gyenge általános állapot miatt transzplantációra nem alkalmas betegeknél csak palliatív kezelés jön szóba, az életminőség szem előtt tartása mellett [6]. Azok a betegek, akik az ismételt mentő kezelés után nem részesülnek őssejt transzplantációban, vagy a beavatkozás nem alkalmazható, nem számíthatnak hosszú távú túlélésre. A meglehetősen rossz prognózis és a terápiás lehetőségek hiánya miatt a nehezen kezelhető, többszörösen relabált/refrakter betegek ellátásában kielégítetlen egészségügyi szükséglet jelentkezik. A salvage terápia megválasztását nehezíti a megelőző terápiák antraciklin (doxorubicin) tartalma miatt kialakuló pangásos szívelégtelenségben megnyilvánuló progresszív miokardiális toxicitás is [8]. Számukra az új terápiás lehetőségeket tesztelő klinikai vizsgálatokban való részvétel, illetve palliatív mono- (pl. gemcitabin, etoposid, vagy pixantron) vagy polikemoterápia (pl. R-GemOx [rituximab, gemcitabin, oxaliplatin]) javasolható. Jelenleg a pixantron az egyedüli engedélyezett hatóanyag ebben az indikációban [2]. Magyarországon a pixantron jelenleg még nem támogatott hatóanyag. ÚJ TERÁPIÁS LEHETŐSÉG – PIXANTRON A pixantron farmakodinámiás tulajdonságai, hatásmechanizmusa A pixantron egy citotoxikus aza-antracéndion, mely a daganatellenes szerek, antraciklinek és rokon vegyületek farmakoterápiás csoportjába tartozik. Szerkezetét tekintve hasonlít a már engedélyezett antraciklinekhez (pl. doxorubicin) és antracéndionokhoz (pl. mitoxantron), azonban azokkal ellentétben csak enyhén gátolja a topoizomeráz II-t, közvetlenül alkilezi a DNS-t, így stabil DNS-adduktumokat és kettős-lánc töréseket hozva létre. A pixantron kevésbé hajlamos reaktív oxigéngyökök képzésére, a vas megkötésére és alkohol metabolitok képzésére, mivel a gyűrűs szerkezetbe beépülő nitrogén heteroatomot tartalmaz, keton-csoportokat viszont nem [3, 9,]. A pixantron kardiotoxicitása minimális a doxorubicinhez és a mitoxantronhoz képest [10, 11, 12]. A pixantron alkalmazása A pixantron monoterápiát 2012 májusában feltételesen engedélyezte az EMA (European Medicines Agency) a többszörösen relabált vagy refrakter agresszív non-Hodgkin Bsejtes limfómában szenvedő felnőtt betegek harmad-, negyedvonalú kezelésére. A pixantron-kezelés kedvező hatását nem állapították meg olyan betegeknél, akiknél ötödvagy magasabb vonalbeli kemoterápiaként alkalmazták [13]. A dóziseszkalációs fázis I-es vizsgálatok alapján a pixantron javasolt adagolása só formájában megadva 85 mg/m2 IME – INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY pixantron-dimaleát, mely az alkalmazási előírásban szereplő 50 mg/m2 pixantron bázisnak felel meg. Ez a készítmény optimális és jól tolerálható dózisa [14, 15]. A pixantront minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján kaphatják a betegek maximum hat cikluson keresztül. Az adagot minden ciklus megkezdése előtt az előző terápiás ciklus óta mért legalacsonyabb vérsejtszám vagy a maximális toxicitás alapján kell beállítani. Az adag módosítását és a következő adagok időzítését klinikai megítélés alapján kell meghatározni a mieloszupresszió mértéke és időtartama függvényében. A következő ciklusokban rendszerint a korábbi adag ismételhető, ha a fehérvérsejtszám és a trombocitaszám visszatért az elfogadható szintre [15]. Klinikai előnyök és biztonságosság A pixantront preklinikai fázisban szolid tumorokban és hematológiai megbetegedésekben is vizsgálták. A hatóanyag főként a hematológia területén mutatott jelentős klinikai előnyt más ágensekhez képest, alacsonyabb kardiotoxicitás incidencia mellett [10, 11, 16]. A pixantron egykarú fázis II-es vizsgálatát 33 felnőtt, relabált agresszív NHL-ben (főként DLBCL és köpenysejtes limfóma) szenvedő betegen végezték. A legtöbb beteg kezelését progresszió, valamint nem hematológiai toxicitás miatt függesztették fel még a maximális ciklusszám elérése előtt. A vizsgálatban a kardiotoxicitás klinikai jeleit nem figyelték meg, a gyógyszer ezen előnyének bizonyítása érdekében azonban a kutatók további klinikai vizsgálatokat javasoltak [17]. A pixantron klinikai hatásosságát a PIX301 fázis III-as, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban is bizonyították, melynek eredményei alapján a készítmény európai törzskönyvezése megtörtént a relabált/refrakter, agresszív B-sejtes NHL indikációban [15]. Négy magyarországi centrumból összesen 10 magyar beteg is részt vett a vizsgálatban. Összesen 140 olyan agresszív NHL-ás beteget randomizáltak 1:1 arányban két terápiás karra (kezelési szándék szerinti, ITT populáció), akik két vagy több korábbi kemoterápiás rezsim után relabáltak. A vizsgálatból 5 beteg esett ki a kezelés megkezdése előtt, így a pixantron karon 68 beteg, a komparátor karon 67 beteg volt (biztonságossági populáció). A pixantron betegcsoport pixantron-dimaleát terápiában részesült (85 mg/m2, mely 50 mg/m2 pixantron bázisnak felel meg) intravénásan a 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, maximum hat cikluson át. A másik betegcsoport pedig a vizsgáló által választott, monoterápiaként alkalmazható kemoterápiás szert (vinorelbin, oxaliplatin, ifoszfamid, etopozid, mitoxantron, gemcitabin) kapott az egyes hatóanyagok standard dozírozásának megfelelően szintén maximum hat cikluson keresztül. Az agreszszív B-sejtes NHL-ben szenvedő betegek (n=126) esetén szignifikánsan magasabb volt a teljes válaszok (CR) és a nem igazolt teljes válaszok (CRu) aránya a pixantron karon, mint a komparátor karon (23,4% vs. 8,1%, p=0,027). A pixantron szignifikánsan, 44%-kal csökkentette a progresszió bekövetkezésének kockázatát a komparátorhoz viszonyítva: a XVI. ÉVFOLYAM 6. SZÁM 2017. JÚNIUS 37 EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN BEFOGADÁSPOLITIKA progressziómentes túlélés (PFS) rendre 5,7 hónap (95% CI 2,4-6,5) vs. 2,5 hónap (95% CI 1,9-3,5) (HR 0,56; 95% CI 0,38-0,81; p=0,002) volt. A pixantron és a komparátor karra bevont 70-70 beteg közül rendre 38 (54%) és 39 (56%) beteg kapott korábban rituximab kezelést, ezen betegpopuláció eredményei konzisztensek voltak a többi vizsgált populáció eredményeivel. A pixantron (n=68 fő), illetve komparátor karon (n=67 fő) a leggyakoribb 3-as és 4-es grádusú mellékhatások a következők voltak: neutropénia (41,2% vs. 19,4%), leukopénia (23,5% vs. 7,5%) és trombocitopénia (11,8% vs. 10,4%) [18]. A PIX301 klinikai vizsgálaton végzett post hoc elemzés a központi labor által utólagosan konfirmált B-sejtes agresszív NHL-ben (DLBCL, grade III follikuláris limfóma, transzformálódott indolens limfóma) szenvedő betegek esetén értékelte a pixantron hatását. A post hoc elemzésben 97 beteg adatait vizsgálták (50 a pixantron karon, 47 a komparátor karon). Harmad- és negyedvonalban a pixantron terápia szignifikánsan hatásosabbnak mutatkozott, mint a komparátor monoterápiák, a CR/CRu 23,1% volt a pixantron karon, szemben 5,1%-kal a komparátor karon (p=0,047). A korábban rituximabbal kezelt betegek esetében a CR/CRu 30,0% volt a pixantron karon, míg 5,6% a komparátor karon (p=0,093) [19]. A pixantront nem csak monoterápiában vizsgálták, hanem kombinációs terápiák összetevőjeként is. Agresszív relabált vagy refrakter NHL esetében a pixantront metilprednizolonnal, ciszplatinnal, és citozin arabinoziddal kombinációban (PSHAP) [20] és relabált agresszív NHL esetében ciklofoszfamiddal, vinkrisztinnel és prednizonnal kombinációban (CPOP) [21] értékelték fázis I/II-es vizsgálatokban. Egy komparatív, nyílt elrendezésű fázis II-es vizsgálatban pedig korábban nem kezelt DLBCL-es betegek esetében a ciklofoszfamid, pixantron, vinkrisztin, prednizon és rituximab (CPOP-R) kombinációt vizsgálták CHOP-R kombinációval összehasonlítva [22]. A kombinációs vizsgálatok is alátámasztották a pixantron alacsony kardiotoxicitását, hasonlóan a hatóanyagot monoterápiaként értékelő vizsgálatokkal. A pixantront rituximabbal kombinációban gemcitabin-rituximabbal összevetve egy jelenleg futó, fázis III-as, multicentrikus randomizált klinikai vizsgálatban is értékelik, melybe de novo DLBCL-es, indolens limfómából transzfomálódott DLBCL-es és follikuláris limfóma grade 3-as betegeket vontak be, akik legalább egy rituximab-tartalmú kemoterápián progrediáltak, valamint jelenleg alkalmatlanok a mieloablatív kemoterápiára és őssejt-transzplantációra [23, 24]. Egy-egy refrakter DLBCL-es betegről szóló esettanulmányban a pixantron monoterápia hatásosnak mutatkozott többedvonalú kezelésként autológ őssejt-transzplantáció előtt [25], valamint allogén őssejt-transzplantáció után [26]. A pixantron hatásos volt a remisszió elérésében mindkét esetben, miközben mindvégig jól tolerálható maradt. Nemzetközi ajánlások, irányelvek A pixantront már különböző nemzetközi irányelvek is tartalmazzák, így a terápiás gyakorlatban is egyre elterjedtebb. 38 IME – INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY A NICE (National Institute for Health and Care Excellence) értékelésére hivatkozva [27] a non-Hodgkin limfómák terápiás útvonalában (NICE Pathways) a pixantron monoterápiát, mint mentőkezelést tünteti fel a lehetséges terápiás opciók között azon többszörösen relabált/refrakter agresszív B-sejtes NHL-es betegek harmad- vagy negyedvonalas kezelésére, akik korábban részesültek rituximab kezelésben [28]. A 2015-ös ESMO (European Society for Medical Oncology) diagnosztikai és terápiás irányelve az agresszív B-sejtes limfómák legnagyobb alcsoportjára, a DLBCL-re vonatkozóan közli, hogy a relabált vagy refrakter betegek esetében, akik alkalmasak intenzív kezelésre, salvage terápiaként rituximab tartalmú kemoterápiás protokoll jön szóba, majd a válaszadás függvényében autológ őssejt transzplantáció. A nagy dózisú kemoterápiára nem alkalmas betegek esetén más salvage protokollok alkalmazhatóak, illetve ezen betegnél preferált a klinikai vizsgálatban való részvétel, ahol új gyógyszerkészítményeket tesztelnek. Az irányelv említi a pixantront, mint új antraciklin-szerű szert, mely kevesebb kardiotoxicitást mutatott, és hatásosnak bizonyult a többszörösen előkezelt DLBCL-es betegek mentő kezelése során [29]. Az olasz hematológiai társaság (Italian Society of Hematology) társult szervezeteivel, a kísérleti hematológiai és csontvelő-transzplantációs csoporttal (Società Italiana di Ematologia Sperimentale, Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo) karöltve szakértői ajánlást fogalmaztak meg a pixantron optimális alkalmazásával kapcsolatban. A klinikai előny/kockázat arányát értékelve a pixantron alkalmazása javasolható a többszörösen relabált vagy refrakter, agresszív B-sejtes NHL-ás felnőtt betegek kezelésében. A szakértői panel a PIX301 klinikai vizsgálatban pixantron karon levő betegeknél ritkán előforduló kardiotoxicitás ellenére ajánlást fogalmazott meg a betegek szívműködésének periodikus monitorozására is [30]. A legfrissebb 2016-os NCCN irányelv közvetett állásfoglalást tartalmaz, mely szerint a kétszer vagy többször relabált betegek kezelésében alternatív másodvonalas terápiák ismételhetők (ha a feltételek adottak), vagy palliatív terápiát, BSCt ajánl, kiemelve a klinikai vizsgálati részvétel jelentőségét. Az NCCN arra is kitér, hogy azoknál a betegeknél, akik legalább három egymást követő terápiás vonalban progrediáltak, inkább a klinikai vizsgálatban történő részvétel vagy monoterápia javasolt, ugyanis náluk nem feltétlenül előnyös a polikemoterápia alkalmazása [31]. A pixantron helye a hazai terápiás gyakorlatban A szolid tumorok ellátásához képest a hematológia terület átláthatósága rendkívül korlátozott, a jelenlegi terápiás gyakorlat feltérképezését számos tényező nehezíti; a hematológia szakmai protokoll elavult, nincs érvényben levő kemoterápiás kézikönyv a területen, valamint a terápiák kódolása is követhetetlen. Ezek mellett a NEAK (Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő, korábban OEP, Országos Egészségbiztosítási Pénztár) adattárházából leválogatott adatok alapján az egyes elszámolt fekvőbeteg ellátási események meg- XVI. ÉVFOLYAM 6. SZÁM 2017. JÚNIUS EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN BEFOGADÁSPOLITIKA nevezéséből nem derülnek ki az alkalmazott rezsim alapvető sajátosságai (alkalmazott hatóanyagok, dózisok). A pixantron terápiára potenciálisan alkalmas hazai betegkör meghatározáshoz először a célpopuláció alapvető tulajdonságait (demográfiai adatok, társbetegségek) és terápiás mintázatait szükséges megismerni. Ennek érdekében egy centrum szintű adatelemzés készült 2016 első negyedévében, melynek keretében az Egyesített Szent István és Szent László Kórház – Rendelőintézet (ESZSZK) betegdokumentációi kerültek áttekintésre intézeti kutatásetikai bizottsági engedély birtokában. A retrospektív elemzés azon betegek 2012. június 1. és 2015. június 1. között keletkezett járó- és/vagy fekvőbeteg adatlapjaira korlátozódott, akik ebben az időszakban jelentek meg az intézményben non-Hodgkin limfómával (figyelembe vett, lejelentett BNO kódok: C8330-90, C8440-50, C8570, C8590). Az elemzés során – az adattisztítást követően – összesen 402 olyan beteg járó- és/vagy fekvőbeteg ellátásban keletkezett dokumentációja került feldolgozásra, akiknél kifejezett malignitású, B-sejtes NHL-t diagnosztizáltak. A betegek legnagyobb arányban a diffúz nagy B-sejtes NHL-esek közül kerültek ki (n=286) [32]. A különböző terápiás betegutak áttekintése után tipikus mintázatokat azonosítottak be, így az adott terápiák vonalbelisége – szakorvos által validált módon – is megállapítható volt. A DLBCL-es betegek kezelési algoritmusát alapul véve a terápiás betegút a következőképpen jellemezhető: ha az első vonalas terápia közben vagy azt követően relapszus, refrakter állapot alakul ki, annak függvényében, hogy a beteg alkalmas-e őssejt-transzplantációra, különböző a kezelési algoritmus. Ha a beteg alkalmas transzplantációra, akkor az megtörténik. Ha ezután ismételten relapszus/refrakter állapot következik be, konszenzus által elfogadott, standard terápia hiányában klinikai vizsgálatba vonják be a beteget, vagy a korábban már alkalmazott hatóanyagokat kapja vissza mono(pl. mono rituximab), vagy polikemoterápia (pl. R-DHAP, RCHOP, R-CVP, R-CHOEP, R-IGEV stb.) részeként. Ha a beteg nem alkalmas transzplantációra, akkor az általános állapotától, társbetegségeitől és a megelőző terápiára adott válasz időtartamától függően kaphat polikemoterápiát (pl. CVP, CHOP, DHAP, IGEV, miniBEAM, GemOx) vagy monoterápiát (pl. bendamusztin). Ezak alapján minden olyan beteg pixantron terápiára alkalmasnak tekinthető, aki transzplantáción átesett, de kapott további kezelést vagy klinikai vizsgálatban vett részt, illetve a nem transzplantált betegek esetében mindenki releváns betegnek tulajdonítható, aki antraciklin tartalmú, vagy platina alapú és/vagy gemcitabin tartalmú kezelésben részesült már, de a betegsége fennáll. A centrum szintű elemzés során tehát a betegdokumentációk és a terápiás betegutak áttekintésével jól behatárolhatóvá vált a pixantron terápiára alkalmas betegpopuláció [32]. A pixantron kezelésre alkalmas betegszám becslése A centrumszintű elemzésben [32] a terápiás betegutak feltérképezésén keresztül a pixantron terápiára klinikai érte- IME – INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY lemben vett alkalmasság megállapítható, azonban ezen eredmények csak limitáltan használhatók fel a kezelésre alkalmas betegek országos számának meghatározására a reprezentativitás kérdésessége miatt. A hazai, harmad- vagy negyedvonalas pixantron terápiába potenciálisan bevonható betegpopuláció méretét epidemiológiai mutatószámok és szakirodalmi források segítségével becsülhetjük [2, 6]. Az agresszív B-sejtes limfómák jól reagálnak az elsővonalas standard immunokemoterápiára (R-CHOP), így a betegek gyógyulási és túlélési esélyei (60-90%) kedvezőek [2]. Az 500 fő/éves incidenciából kiindulva az első vonalas relapszus után a betegek felénél őssejt-transzplantációval próbálkoznak, míg a többieknél (kb. 62 fő) másodvonalas kemo(immuno)terápia adására kerül sor. Az SCT-t a kondicionáló kezelésre adott megfelelő válasz esetén (kb. 50%) elvégezve a betegek 40%-ánál gyógyuláshoz veze. [6]. SCT utáni relapszuskor (kb. 19 fő), valamint a kondicionáló kezelésre nem reagáló betegeknél (kb. 31 fő) harmadvonalas terápia jön szóba. Mind a másodvonalas, mind pedig a harmadvonalas terápiát követően ismételten bekövetkezhet relapszus (rendre a betegek 45% és 40%-ánál), amikor már a betegek egyre kevésbé tolerálják a következő terápiákat. Ennél a nehezen kezelhető betegpopulációnál jöhet szóba terápiás lehetőségként a pixantron, szigorúan ellenőrizve a betegek általános állapotát és figyelembe véve a kezelésre való alkalmasságukat is. Így a harmad- vagy negyedvonalban, pixantron monoterápiára alkalmas betegszám elvi maximumát nagyjából 50 főre becsülhetjük évente. ÖSSZEFOGLALÁS A relabált vagy refrakter, agresszív B-sejtes NHL-es betegek rendkívül rossz prognózissal rendelkeznek, a betegkör kezelésére vonatkozóan nincs konszenzus által elfogadott, standard terápia. Az alkalmazott terápiás lehetőségek javarészt tartalmaznak antraciklineket (pl. doxorubicin, epirubicin) vagy antracéndionokat (pl. mitoxantron), melyek a terápiás betegút során pangásos szívelégtelenségben megnyilvánuló progresszív miokardiális toxicitást okozhatnak. A pixantron egy új, limfóma-specifikus citotoxikus aza-antracéndion, mely a már ismert antraciklinekhez és antracéndionokhoz viszonyítva minimális kardiotoxicitást mutatott. A pixantron monoterápia hatásosságát és tolerálhatóságát a relabált/refrakter NHL-es betegek körében a PIX301 nevű fázis III-as, randomizált, multicentrikus, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban igazolták, melynek eredményei alapján adták ki a hatóanyag feltételes forgalomba hozatali engedélyét. A pixantront monoterápia formájában, valamint kombinációs terápiák részeként is tesztelték agresszív NHL-es betegek körében. A pixantron tehát összességében azon többszörösen előkezelt agresszív NHL-es betegpopulációban is nagy biztonsággal alkalmazható, akik korábban már megkapták az antraciklinek kumulatív dózisának jelentős részét. A terápia helye az érintett betegek terápiás mintázatainak áttekintésével retrospektív módon egyértelműen megállapítható. A hazai, harmad- vagy XVI. ÉVFOLYAM 6. SZÁM 2017. JÚNIUS 39 EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN BEFOGADÁSPOLITIKA negyedvonalas pixantron terápiába potenciálisan bevonható betegpopuláció méretét epidemiológiai mutatószámok és szakirodalmi források segítségével éves szinten maximálisan 50 főre becsültük. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A tanulmány részben az NVKP_16-1-2016-0005 pályázat támogatásával készült. IRODALOMJEGYZÉK [1] Gergely L: A limfómák gyógyszeres terápiája, Magyar Onkológia, 2017, 61: p. 89-96. [2] Schmitz N, Wu SH, Glaß B: Agresszív B-sejtes limfómák diagnosztikája és terápiája, Orvostovábbképző Szemle, 2014, december; 21(12): p. 23-27. [3] Volpetti S, Zaja F, Fanin R: Pixantrone for the treatment of adult patients with relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin B-cell lymphomas, Onco Targets Ther, 2014, May 29, 7: p. 865-72. [4] NEFMI szakmai irányelv a hematológiai betegségek korszerű kezeléséről – a lymphoproliferatív betegségek diagnosztikája és korszerű kezelése, Egészségügyi Közlöny, 2011, 18. szám. [5] Orphanet. http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease _Search.php?lng=EN&data_id=3765&Disease_Disease _Search_diseaseGroup=NHL&Disease_Disease_Searc h_diseaseType=Pat&Disease(s)/group%20of%20diseases=Non-Hodgkin-lymphoma&title=Non-Hodgkinlymphoma&search=Disease_Search_Simple (Hozzáférés: 2017.06.01.) [6] Schneider T: Agresszív B-sejtes limfómák (kommentár), Orvostovábbképző Szemle, 2014, december; 21 (12) [7] Rosta A: A non-Hodgkin-lymphomák kezelése, Magyar Orvos, 2006, 14(11): p. 41-46. [8] Swain SM, Whaley FS, Ewer MS: Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer. 2003 Jun 1;97(11): p. 2869-79. [9] Péan E, Flores B, Pignatti F et al.: The European Medicines Agency review of pixantrone for the treatment of adult patients with multiply relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin’s B-cell lymphomas: summary of the scientific assessment of the committee for medicinal products for human use, Oncologist, 2013, 18(5): p. 62533. [10] Beggiolin G, Crippa L, Spinelli S et al: Bbr 2778, an azaanthracenedione endowed with preclinical anticancer activity and lack of delayed cardiotoxicity, Tumori, 2001, Nov-Dec; 87(6): p. 407-16. [11] Salvatorelli E, Menna P, Minotti G et al.: The novel anthracenedione, pixantrone, lacks redox activity and inhibits doxorubicinol formation in human myocardium: insight to explain the carciac safety of pixantrone in doxorubicin-treated patients, J Pharmacol Exp Ther, 2013 ,Feb;344(2): p. 467-78. [12] Menna P, Salvatorelli E, Minotti G: Rethinking Drugs from Chemistry to Therapeutic Opportunities: Pixantrone 40 IME – INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY beyond Anthracyclines, Chem Res Toxicol, 2016, Aug 15;29(8): p. 1270-8. [13] EMA-CHMP, EPAR, EMEA/H/C/002055. 2012 Febr. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002055 /WC500127970.pdf (Hozzáférés: 2017.05.10.) [14] Borchmann P, Schnell R, Engert A et al.: Phase I study of BBR 2778, a new aza-anthracenedione, in advanced or refractory non-Hodgkin’s lymphoma, Ann Oncol, 2001, May;12(5): p. 661-7. [15] Pixuvri – Summary of Product Characteristics, 2017, Apr. http://www.ema.europa.eu/docs/hu_HU/document _library/EPAR_Product_Information/human/002055/WC 500127968.pdf (Hozzáférés: 2017.05.10.) [16] Cavaletti E, Crippa L, Sala F et al.: Pixantrone (BBR 2778) has reduced cardiotoxic potential in mice pretreated with doxorubicin: comparative studies against doxorubicin and mitoxantrone, Invest New Drugs, 2007, Jun;25(3): p. 187-95. [17] Borchmann P, Morschhauser F, Engert A et al.: PhaseII study of the new aza-anthracenedione, BBR 2778, in patients with relapsed aggressive non-Hodgkin’s lymphomas, Haematologica, 2003, Aug;88(8): p. 888-94. [18] Pettengell R, Coiffier B, Singer JW et al.: Pixantrone dimaleate versus other chemotherapeutic agents as a single-agent salvage treatment in patients with relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma: a phase 3, multicentre, open-label, randomised trial, Lancet Oncol, 2012,13: p. 696-706. [19] Pettengell R, Sebban C, Coiffier B et al.: Monotherapy with pixantrone in histologically confirmed relapsed or refractory aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma: post-hoc analyses from a phase III trial, Br J Haematol, 2016, Sep;174(5): p. 692-699. [20] Lim ST, Fayad L, Levine AM et al.: A phase I/II trial of pixantrone (BBR2778), methylprednisolone, cisplatin, and cytosine arabinoside (PSHAP) in relapsed/refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma, Leuk Lymphoma, 2007, Feb;48(2): p. 374-80. [21] Borchmann P, Herbrecht R, Engert A et al.: Phase I/II study of pixantrone in combination with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone in patients with relapsed aggressive non-Hodgkin lymphoma, Leuk Lymphoma, 2011, Apr;52(4): p. 620-8. [22] Herbrecht R, Cernohous P, van der Jagt R et al.: Comparison of pixantrone-based regimen (CPOP-R) with doxorubicin-based therapy (CHOP-R) for treatment XVI. ÉVFOLYAM 6. SZÁM 2017. JÚNIUS EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN BEFOGADÁSPOLITIKA of diffuse large B-cell lymphoma, Ann Oncol, 2013, Oct;24(10): p. 2618-23. [23] Belada D, Goergiev P, Hübel K et al.: Pixantrone-rituximab versus gemcitabine-rituximab in relapsed/refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma, Future Oncol, 2016, 12(15): p. 1759-1768. [24] Keating GM, Lyseng-Williamson KA: Pixantrone in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: a guide to its use, Drugs Ther Perspect, 2017, 33: p. 160166. [25] Appio L, Landoni C, Bregni M et al.: Single-Agent Pixantrone as a Bridge to Autologous Stem Cell Transplantation in a Patient with Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma, Chemotherapy, 2017, 62: p. 187-191. [26] Malaspina F, Pellegrini C, Zinzani PL et al.: Impressive Response to Pixantrone after Allogeneic Transplant in a Multiple Relapsed Diffuse Large B-Cell Lymphoma, Acta Haematol, 2017, 137: p. 191-194. [27] NICE TA306 appraisal. 2014 Febr 26. https://www. nice.org.uk/guidance/ta306/resources/pixantrone-monotherapy-for-treating-multiply-relapsed-or-refractory-aggressive-nonhodgkins-bcell-lymphoma-pdf82602369336517(Hozzáférés: 2017.06.01.) [28] NICE Pathways, 2017 https://pathways.nice.org.uk/pathways/non-hodgkins-lymphom#path=view%3A/pathways/non-hodgkins-lymphoma/treating-diffuse-large-bcell-lymphoma.xml&content=view-node%3Anodes-salvage-therapy (Hozzáférés: 2017.05.05.) [29] Tilly H, Gomes da Silva M, Ladetto M et al.: Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology, 2015, 26 (Supplement 5): p. v116–v125. [30] Zinzani PL, Corradini P, Tura S et al.: Critical concepts, practice recommendations, and research perspectives of pixantrone therapy in non-Hodgkin lymphoma: a SIE, SIES, and GITMO consensus paper, Eur J Haematol, 2016, Dec, 97(6): p. 554-561. [31] NCCN Guideline: Non-Hodgkin’s Lymphomas, Version 3. 2016, www.NCCN.org [32] Merth G, Tóth T, Vályi-Nagy I et al.: Az agresszív B-sejtes non-Hodgkin limfóma kezelési gyakorlatának feltérképezése és a többszörösen relabált vagy terápia-refrakter betegkör nagyságának meghatározása valós életbeli adatok alapján, X. IME-META Egészség-gazdaságtani továbbképzés és konferencia, 2016, június 15-16. (Előadás). A SZERZŐK BEMUTATÁSA Kasza Katalin 2011-től az Eötvös Loránd Tudományegyetem Statisztika Tanszék mesterképzésén tanult, majd 2012-ben felvételt nyert az Egészség- politika, tervezés és finanszírozás mesterképzésére, ahol 2015-ben végzett egészség-gazdaságtan szakirányon. 2014 márciusa óta a MediConcept Kft. egészségügyi-közgazdász munkatársa. Várnai Máté 2016-ban végzett az Eötvös Loránd Tudományegyetem Társadalomtudományi Karán, egészségpolitika, tervezés és finanszírozás angol nyelvű mesterszakon, egészség-gazdaságtan szakirányon. Szakmai gyakorlatát 2015 szeptemberétől a MediConcept Kft.-nél végezte, ahol 2016 szeptembere óta egészségügyi közgazdászként dolgozik. Dr. Rumszauer Ágnes orvosi diplomáját 1993-ban szerezte a Pécsi Orvostudományi Egyetem Általános Orvosi Karán. 2000-ben tüdőgyógyászatból, 2005-ben klinikai onkológiából tett szakvizsgát. A Somogy megyei Tüdőés Szívkórházban, majd az Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézetben dolgozott tüdőgyógyászként, onkológusként a Zala Megyei Kórház és a fővárosi Szent Margit Kórház onkológiai osztályán dolgozott, legutóbb adjunktusként. 2015 óta a MediConcept Kft. orvos szaktanácsadója. Emellett tüdőgyógyászati szakrendelést és onkológiai szakrendelést folytat. IME – INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY XVI. ÉVFOLYAM 6. SZÁM 2017. JÚNIUS 41 EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN BEFOGADÁSPOLITIKA Dr. Tóth Gergely Balázs a Semmelweis Orvostudományi Egyetem Gyógyszerésztudományi Karán 2001-ben végzett okleveles gyógyszerészként, majd a Budapesti Corvinus Egyetem Gazdálkodástudományi Karán gyógyszerész-közgazdász képesítést szer- zett. Három és fél év gyógyszeriparban töltött idő után az Országos Egészségbiztosítási Pénztár munkatársa volt, ahol először a Gyógyszerészeti, majd az Ártámogatási Főosztályon töltött be vezetői pozíciót. 2016 szeptembere óta a MediConcept Kft. munkatársaként vesz részt a cég egészség-gazdaságtani, egészségpolitikai és market access tanácsadó tevékenységében. Merth Gabriella informatikus egészségügyi menedzser diplomáját 2010ben a Semmelweis Egyetemen szerezte. Munkáját az Egészségügyi Stratégiai Kutatóintézetben kezdte elemző- ként. Az egészségügyi háttérintézmények összevonását követően a Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőségés Szervezetfejlesztési Intézetben folytatta. 2014-től a MediConcept Kft. munkatársaként vesz részt adatelemzési projektekben. Dr. Rózsa Péter diplomáját 2007-ben szerezte a Budapesti Corvinus Egyetemen, nemzetközi gazdaság és egészségügyi közgazdaságtan szakirányokon. Ezt követően elvégezte az Eötvös Loránd Tudományegyetem gyógyszerpolitika és gyógyszer-gazdaságtan szakirányú továbbképzési szakát. 2015-ben fejezte be PhD-tanulmányait az ELTE Társadalomtudományi Karának Szociológiai Doktori Iskolájában. A doktori értekezésének címe: A refe- rencia alapú gyógyszerár-támogatási rendszer kihívásai a szociálpolitika szemszögéből. Főbb kutatási területei a különböző állami szabályozási mechanizmusok hatékonyságának vizsgálata, valamint egyes egészségügyi technológiák értékelése az egészségügyön belül. Karrierjét 2007ben kezdte az Országos Egészségbiztosítási Pénztár Gyógyszerügyi Főosztályán. 2008 végén üzlettársaival megalapította a MediConcept Kft.-t, amelynek azóta is ügyvezetője. Emellett 2008 óta az ELTE Egészségpolitikai és Egészség-gazdaságtan Tanszék óraadó tanára. Dr. Kósa József diplomáját 1999-ben szerezte a Semmelweis Orvostudományi Egyetem Általános Orvostudományi Karán. Később a József Attila Tudományegyetem egészségügyi szakmenedzser diplomáját, majd a Cleveland-i Case Western Egyetem MBA diplomáját kapta meg. Az elmúlt években világviszonylatban is az egyik legna-gyobb egészség-gazdaságtani kutatásokra specializálódott vállalat, a MEDTAP Internationalnak volt a projektmenedzsere, majd 2004-től a Novartis magyarországi képviseletének vezető munkatársa, 2006-tól az IME szerkesztőbizottsági tagja, az Egészség-gazdaságtan rovatvezetője. 2007 októberétől a Sanofi-Aventis Zrt. vezető egészségügyi közgazdásza. Elkötelezett az evidenciákon alapuló egészségügyi döntéshozatal támogatásában és népszerűsítésében, fő szakterülete a költséghatékonysági elemzések végzése, és Markov-modellek fejlesztése. 2017-től a Servier Hungária munkatársa. Prof. Dr. Vályi-Nagy István munkahelye, beosztása: a Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház-Rendelőintézet főigazgató, Hematológiai és Őssejt Transz- plantációs Osztály, egyetemi magántanár. Szakvizsgák: belgyógyászat, klinikai immunológia-allergológia, hematológia, klinikai onkológia. Tudományos fokoza: Orvostudomány kandidátusa (PhD), Magyar Tudományos Akadémia, Budapest, Habilitált Doktor (Dr. med. habil.) 42 IME – INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY XVI. ÉVFOLYAM 6. SZÁM 2017. JÚNIUS