Intézmények:Egészségbiztosítási Intézet Egészségtudományi Kar Pécsi Tudományegyetem
Évfolyam: VIII. évfolyam
Lapszám:2009. / 4
Hónap:május
Oldal:46-52
Terjedelem:7
Rovat:EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN
Alrovat:FARMAKOÖKONÓMIA
Absztrakt:
A ritka betegségek azon betegségeket jelölik, melyek alacsony gyakorisággal fordulnak elő, vagyis kisebb betegpopulációt érint megjelenésük. Tanulmányunkban áttekintést kívánunk nyújtani a ritka betegségek gyógyszeres kezelésének (orphan drug) speciális egészséggazdaságtani vonatkozásairól. Elemzésünk célja annak bemutatása, hogy a tudományos bizonyítékok alkalmazásának és értékelésének speciális problémái hogyan jelentkeznek a ritka betegségek esetében. Az alacsony betegszám problémát okoz a klinikai vizsgálatokban, komoly nehézséget jelentve például egy randomizált kontrollált vizsgálat kivitelezésében. Összességében elmondhatjuk, hogy a ritka betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek speciális befogadáspolitikai és ártámogatási szabályokat igényelnek, melyet a magyar egészség-gazdaságtani irányelvben is rögzíteni szükséges.
Angol absztrakt:
Rare diseases denote those illnesses which have a low incidence and cover smaller patient population. We would like to give an overview on the health-economic aspects of pharmaceuticals treatment (orphan drugs) of rare diseases. The aim of our study is to analyze the evaluation and application of scientific evidences regarding orphan drugs and rare diseases. The low number of patients results in problems related to clinical studies, producing significant difficulties in the organization of randomized controlled trials. We can conclude that orphan drugs require special regulation regarding coverage policy and reimbursement, which should be included into Hungarian health economics guideline.
Intézmény: Egészségbiztosítási Intézet Egészségtudományi Kar Pécsi Tudományegyetem
[1] Mogyorósy Zsolt: A ritka betegségek gyógyításának lehetőségei: gondolatok az orphan gyógyszerek fejlesztése és támogatása kapcsán. Egészségügyi Menedzsment, 2001, 3(6):53-57.
[2] Oxford Centre for Evidence-based Medicine, http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025, accessed: 15 April 2009
[3] Scottish Intercollegiate Guideline Network, SIGN, www.sign.ac.uk, accessed: 15 April 2009
[4] European Medicines Agency (EMEA). Guideline for good clinical practice ICH Harmonised Tripartite Guideline. July 2002
[5] Food and Drug Administration (FDA).Guidance for Industry E6 Good Clinical Practice: Consolidated Guidance. http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm
[6] WHO.Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products. WHO Technical Report Series, No. 850, 1995, Annex 3
[7] Boncz I.: Az orphan drug problémakör egészség-gazdaságtani megközelítése. IME – Az egészségügyi vezetők szaklapja, 2008;7(2):36-43.
[8] Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM, Flaherty KT, Kaye SB, Rosner GL, Gore M, Desai AA, Patnaik A, Xiong HQ, Rowinsky E, Abbruzzese JL, Xia C, Simantov R, Schwartz B, O’Dwyer PJ.: Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2006;24(16):2505-12.
[9] Kane RC, Farrell AT, Saber H, Tang S, Williams G, Jee JM, Liang C, Booth B, Chidambaram N, Morse D, Sridhara R, Garvey P, Justice R, Pazdur R.: Sorafenib for the Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma. Clin Cancer Res. 2006;12(24):7271-8.
[10] Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, Negrier S, Chevreau C, Solska E, Desai AA, Rolland F, Demkow T, Hutson TE, Gore M, Freeman S, Schwartz B, Shan M, Simantov R, Bukowski RM; TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356(2): 125-34.
[11] Center for Drug Evaluation and Research approval package for application number NDA 21-923 Medical Reviews. http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2005/021923_s000_Nexavar_MedR.pdf accessed 15 April 2009
[12] Robert J. Motzer, M. Dror Michaelson, Bruce G. Redman, et al.: Activity of SU11248, a Multitargeted Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor and Platelet-Derived Growth Factor Receptor, in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol, 2006, 24:16-24.
[13] Robert J. Motzer; Brian I. Rini; Ronald M. Bukowski; et al.: Sunitinib in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. JAMA. 2006;295(21):2516-2524
[14] Center for Drug Evaluation and Research approval package for application number NDA 21-938 (GIST) NDA 21-968 (MRCC) Medical Reviews. http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2006/021938_S000_Sutent_MedR.pdf. accessed 15 April 2009
[15] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Kidney Cancer. V.2.2009. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf accessed 22 April 2009
[16] National Cancer Institute. Renal Cell Cancer Treatment (PDQ(r)) http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/renalcell/HealthProfessional/page9. accessed 22 April 2009
[17] Choueiri TK: Metastatic renal cell carcinoma: A guide to therapy based on current evidence. Urology Annals, 2009, 1(1): 9-14.
A cikket sikeresen a könyvepolcára helyeztük!
Tisztelt Felhasználónk!
A cikket a könyvespolcára helyeztük. A későbbiekben
bármikor elérheti a cikket a könyvespolcán található listáról.
A cikk megtekintéséhez onine regisztráció szükséges!
Tisztelt Látogató!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk az IMEONLINE cikkadatbázisához tartozik, melynek olvasása online regisztrációhoz kötött.
A regisztrálást követően fogja tudni megtekinteni a cikk tartalmát!
A megadott cikk nem elérhető!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk nem elérhető a rendszerben!
A megadott cikk nem elérhető!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk nem elérhető a rendszerben!
Sikeresen szavazott a cikkre!
Tisztelt Felhasználónk!
Köszönjük a szavazatát!
A szavazás nem sikerült!
Tisztelt Felhasználónk!
Ön már szavazott az adott cikkre!
Cikk megtekintése
Tisztelt Felhasználónk!
A cikk több nyelven is elérhető! Kérjük, adja meg, hogy melyik nyelven kívánja megtekinteni az adott cikket!
Cikk megtekintésének megerősítése!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekintetni kívánt cikk tartalma fizetős szolgáltatás.
A megtekinteni kívánt cikket automatikusan hozzáadjuk a könyvespolcához!
A cikket bármikor elérheti a könyvespolcok menüpontról is!
EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN FARMAKOÖKONÓMIA Tudományos bizonyítékok alkalmazása és értékelése a ritka betegségek gyógyszeres kezelésében az egészségügyi döntéshozatal szempontjából Dr. Boncz Imre, PTE Egészség-gazdaságtani, Egészségpolitikai és Egészségügyi Menedzsment Tanszék A ritka betegségek azon betegségeket jelölik, melyek alacsony gyakorisággal fordulnak elő, vagyis kisebb betegpopulációt érint megjelenésük. Tanulmányunkban áttekintést kívánunk nyújtani a ritka betegségek gyógyszeres kezelésének (orphan drug) speciális egészséggazdaságtani vonatkozásairól. Elemzésünk célja annak bemutatása, hogy a tudományos bizonyítékok alkalmazásának és értékelésének speciális problémái hogyan jelentkeznek a ritka betegségek esetében. Az alacsony betegszám problémát okoz a klinikai vizsgálatokban, komoly nehézséget jelentve például egy randomizált kontrollált vizsgálat kivitelezésében. Összességében elmondhatjuk, hogy a ritka betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek speciális befogadáspolitikai és ártámogatási szabályokat igényelnek, melyet a magyar egészség-gazdaságtani irányelvben is rögzíteni szükséges. Rare diseases denote those illnesses which have a low incidence and cover smaller patient population. We would like to give an overview on the health-economic aspects of pharmaceuticals treatment (orphan drugs) of rare diseases. The aim of our study is to analyze the evaluation and application of scientific evidences regarding orphan drugs and rare diseases. The low number of patients results in problems related to clinical studies, producing significant difficulties in the organization of randomized controlled trials. We can conclude that orphan drugs require special regulation regarding coverage policy and reimbursement, which should be included into Hungarian health economics guideline. A RITKA BETEGSÉGEK (ORPHAN DRUG) PROBLÉMAKÖR BEMUTATÁSA A ritka betegségek azon betegségeket jelölik, melyek alacsony gyakorisággal fordulnak elő, vagyis kisebb betegpopulációt érint megjelenésük. Jelenleg mintegy 5000-8000 ritka betegséget tart nyilván az orvostudomány, melyek az Európai Unió lakosságának hozzávetőlegesen 6-8%-át érintik, vagyis 24-36 millió embert. A problémakör bonyolultságát jelzi, hogy a több ezer ilyen betegségből csak mintegy 300-nak van az Egészségügyi Világszervezet (World Health Organization, WHO) Betegségek Nemzetközi Osztályozása (International Classification of Diseases, ICD) szerinti kódja. 46 IME VIII. ÉVFOLYAM 4. SZÁM 2009. MÁJUS A ritka betegségek gyógyszereinél a kutatás-fejlesztési költségek ugyanolyan nagyságrendűek, mind a nagy betegcsoportok kezelését érintő gyógyszereké, vagyis több tízmilliárd forintos összegről beszélhetünk [1]. A gyógyszergyárak a kutatási-fejlesztési források allokációja során óhatatlanul is azon gyógyszerek fejlesztésére koncentrálnak, melyek nagy betegcsoportokat érintenek, ezáltal a befektetett források megtérülése biztosabbnak látszik. Ezzel szemben a kis betegcsoportot érintő gyógyszerek fejlesztése nagy kockázattal jár és megtérülése egyáltalán nem értelemszerű. A ritka betegségek kezelésében is érezhető és látványos fejlődés ment végbe az elmúlt évtizedekben. Míg korábban a cisztás fibrózisban szenvedő betegek átlagos várható élettartama 7-11 év volt, addig ma már ilyen betegek elérik 30-as éveik végét, 40-es éveik elejét. A Duchenne izomdisztrófiában szenvedő betegek sem halnak már meg 10 éves korukban, hanem megérik a 20 évet. Elemzésünk célja annak bemutatása, hogy a tudományos bizonyítékok alkalmazásának és értékelésének speciális problémái hogyan jelentkeznek a ritka betegségek esetében. A TUDOMÁNYOS BIZONYÍTÉKOK KEZELÉSE A tudományos bizonyítékokon alapuló orvoslás különböző elnevezésekkel került be mind a nemzetközi, mind a hazai szakirodalomba. Ehelyütt két, alkalmazási szintjében és koncepciójában jól elkülönülő formát mutatunk be. Bizonyítékokon alapuló orvoslás (Evidence-based medicine, EBM) A bizonyítékokon alapuló orvoslás alatt az egyedi beteggel kapcsolatos klinikai döntéshozatalt értjük, amikor az egyes betegek ellátását (diagnózis, terápia, szűrés stb.) kell tudományos bizonyítékok alapján megszervezni. Ezen tevékenység alapját a szisztematikusan feldolgozott tudományos bizonyítékok jelentik. A mindennapi egészségügyi ellátás során a betegek ellátásában közvetlenül résztvevő szakemberek (orvosok, gyógyszerészek, ápolók, gyógytornászok stb.) kompetencia körét jelenti a bizonytékokon alapuló orvoslás. Bizonyítékokon alapuló egészségügy/egészségpolitika (Evidence-based health care/health policy, EBHC/EBHP) A bizonyítékokon alapuló egészségpolitika (health policy) nem egyes betegek, hanem a populációs szintű döntéshozatali megközelítést jelenti, ahol a közösségi ellátás, közösségi forrásallokáció egészét érintő kérdésekben születik EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN FARMAKOÖKONÓMIA döntés. Értelemszerűen itt is találkozunk a bizonyítékokon alapuló orvoslásnál szokásos ismeretekkel és információkkal, amelyeket kiegészítenek a bizonyítékokon alapuló döntéshozatal eredményei. Ezen szint nem a betegellátással közvetlenül foglalkozó szakemberek hatásköre, hanem a politikai, kormányzati, minisztériumi, OEP hivatalnoki gárda kompetenciáját jelenti. A mai magyar egészségügyi rendszerben igen komoly problémaként jelentkezik azon kettősség, mely szerint az ellátórendszer szereplőit igen erős szakmai munkára sarkallják a hatóságok (ÁNTSZ, OEP, Egészségbiztosítási Felügyelet) és a szakmai szabályok kisfokú megsértése esetén is komoly szankciókkal kell szembenézniük. Másik oldalról viszont nem épültek ki azon mechanizmusok, melyek a po- pulációs szintű egészségpolitikai döntéshozatalba a tudományos igényességű megközelítés szabályait meghatározták volna. Amíg tehát az egyedi egészségügyi szakmai tevékenység fölött jelentős hatósági kontroll van, addig az egészségpolitikai (health policy) döntések kapcsán érdemi szakmai ellenőrzés nincs, csupán politikai ráhatás. A TUDOMÁNYOS BIZONYÍTÉKOK SZINTJEI (LEVELS OF EVIDENCE) A tudományos bizonyítékok szintjeinek talán legismertebb összegzését az Oxford Centre for Evidence-based Medicine által készített összefoglaló táblázat nyújtja (1. táblázat) [2]. 1. táblázat A tudományos bizonyítékok oxfordi szintje (Oxford Centre for Evidence-based Medicine, March 2009) IME VIII. ÉVFOLYAM 4. SZÁM 2009. MÁJUS 47 EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN FARMAKOÖKONÓMIA Az oxfordi skála az egészségügyi intervenciókat különböző kategóriákra bontva sorolja fel a bizonyítékok szintjeit: • Terápia, Prevenció, Etiologia, mellékhatások • Prognózis • Diagnózis • Differenciál diagnózis / tüneti prevalencia vizsgálat • Gazdasági és döntési elemzések Az egyes kategóriákhoz különböző típusú bizonyíték szintek tartoznak. Ehelyütt a terápiás kategóriához tartozó szinteket ismertetjük részletesen. Az oxfordi skála 5 nagy szintet különböztet meg, melyek közül az 1. és 2. szinten 3-3, amíg a 3. szinten 2 alszint található. Az egyes szintek gyakorlatilag a különböző típusú orvosi vizsgálati típusok, népegészségügyi intervenciók alapján épülnek fel, kezdve a szakértői véleményekkel (5. szint) és az esetismertetésekkel, esetsorozatokkal (4. szint). A 3. szinten az eset-kontroll vizsgálatok találhatók, a 2a és 2b szinten kohort vizsgálatokat, míg a 2c szinten ökológiai vizsgálatokat látunk. Az 1. szintet a randomizált kontrollált vizsgálatok (RCT) képezik, melyen belül a legmagasabb, 1a szintű evidenciát a homogén randomizált kontrollált vizsgálatok szisztematikus szakirodalmi áttekintése képezi. Hasonló logika mentén rendszerezi a tudományos bizonyítékokat a Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) is (2. táblázat), bár a szintek számában és értelmezésében némi eltérést találunk [3]. Mindkét példa esetén a legmagasabb szintű bizonyítékok randomizált kontrollált vizsgálatokra épülnek, melyek meta-analízise, szisztematikus elemzése is elvégezhető, ha több RCT áll rendelkezésre. A TUDOMÁNYOS AJÁNLÁSOK FOKOZATAI (GRADES OF RECOMMENDATION) A tudományos bizonyítékok szintjei mellett másik fontos kérdés az ajánlások fokozata vagy erőssége, amit az előző skálára épülő másik osztályozás mutat meg. Itt szintén az előzőekben már megismert két szervezet példáját ismertetjük. Mind az oxfordi, mind a SIGN skála legerősebb „A” fokozatú ajánlása egyértelműen az 1. szintű bizonyítékokkal rendelkező, jó minőségű RCT-kre épülő elemzéseket jelenti. 2. táblázat A tudományos bizonyítékok SIGN szintjei (Scottish Intercollegiate Guideline Network, SIGN) 3. táblázat A tudományos ajánlások oxfordi fokozatai (Oxford Centre for Evidence-based Medicine, March 2009) 4. táblázat A tudományos ajánlások SIGN fokozatai (Scottish Intercollegiate Guideline Network, SIGN) 48 IME VIII. ÉVFOLYAM 4. SZÁM 2009. MÁJUS EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN FARMAKOÖKONÓMIA KLINIKAI HATÁSOSSÁG MEGÍTÉLÉSE: GCP ÉS/VAGY EBM A GCP és EBM összefüggései A gyógyszerek klinikai hatásainak megítélésére szolgálnak a különböző klinikai vizsgálatok. A fázis I. vizsgálat általában kinetika, tolerancia, MTD (maximálisan tolerált dózis) megállapítására szolgál egészséges önkénteseken. A fázis II. vizsgálat (feltáró jellegű vizsgálat) a terápiás hatás megállapítását jelenti betegeken és döntési szituációt eredményez a gyógyszerfejlesztés továbbvitelét illetően. A fázis III. vizsgálat a terápiás hatás és a biztonságos alkalmazhatóság megerősítését jelenti nagyszámú betegen, míg a fázis IV. vizsgálatok már a forgalombahozatali engedélyt követő időszakban zajló vizsgálatokat jelentik. A különböző hatóságok, EMEA, FDA, WHO által kiadott Good Clinical Practice (GCP) irányelvek [4, 5, 6] a vizsgálat tervezésére vonatkozóan – meglátásom szerint – igen szűkszavúan nyilatkoznak, és ezen részek nem igazán kompatibilisek az evidence-based medicine bizonyíték szintjeivel. A kritikus kérdés az, hogy míg az EBM alapvetően a randomizált kontrollált vizsgálatokat tekinti magas szintű tudományos bizonyítéknak, addig a GCP rendszerben ez nem kizárólagos követelmény, másféle study desing is megfelelhet a törzskönyvezéssel kapcsolatos fázis II. követelményeknek. A ritka betegségek példája Korábbi dolgozatunkban beszámoltunk arról, hogy ritka betegségek gyógyszereinek klinikai vizsgálata számos problémába ütközhet, például az alacsony betegszám problémát okoz a klinikai vizsgálatokban, komoly nehézséget jelentve például a randomizált kontrollált vizsgálatok kivitelezésében [7]. A ritka betegségek illetve orphan drug-ok tekin- tetében két példa alapján szeretnénk szemléltetni a bizonyítékokon alapuló orvoslással kapcsolatos döntéshozatali problémákat. A példák ismertetéséhez áttekintettük az amerikai törzskönyvezési hatóság, a Food and Drug Administration Agency (FDA) törzskönyvezési dokumentációit. Előrehaladott / metasztatikus világossejtes veserák másodvonalbeli kezelése Az előrehaladott/metasztatikus világossejtes veserák másodvonalbeli kezelésében használatos két multi-tirozinkináz-inhibitor gyógyszer összefoglaló adatait az 5. táblázatban tüntettük fel. A Nexavar (Sorafenib tosylate) esetében placebo-kontrollált, fázis II. vizsgálatban 202 beteget vontak be [8], melyek közül 65 betegek került randomizálásra 32 a sorafenib, 33 pedig a placebo kontroll csoportba. A fázis III. vizsgálatban [9, 10] 769 betegek került randomizálásra 384 a sorafenib, 385 pedig a placebo kontroll csoportba. Az FDA ezek alapján 2005. decemberében törzskönyvezte a gyógyszert [11]. A Sutent (Sunitinib malate) vonatkozásában két fázis II. klinikai vizsgálatot végeztek, az elsőben (2003. január-július között) 63 [12], a másodikban (2004. február-november között) 106 [13] beteg részvételével. Mindkét vizsgálat egykarú, nyílt, multicentrikus fázis II. vizsgálat volt, vagyis nem randomizált kontrollált vizsgálat. Az FDA ezek alapján 2006. januárjában törzskönyvezte a gyógyszert [14]. Fábry-kór kezelése Egy klasszikus enzimbetegség, az alfa-galaktozidáz hiányát jelentő Fábry-kór kezelésére jelenleg két készítmény használatos: Fabrazyme (agalsidase beta) és Replagel (agalsidase alfa). A 6. táblázat mutatja a két készítménnyel 5. táblázat A törzskönyvezés során értékelt klinikai vizsgálatok előrehaladott/metasztatikus világos sejtes veserák másodvonalbeli kezelésében IME VIII. ÉVFOLYAM 4. SZÁM 2009. MÁJUS 49 EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN FARMAKOÖKONÓMIA 6. táblázat A törzskönyvezés során értékelt klinikai vizsgálatok Fábry kór kezelésében kapcsolatos klinikai vizsgálatokat. Látható, hogy a metasztatikus veserákban használt készítményekhez képest is jóval kisebb a betegek száma a klinikai vizsgálatokban. További jelentős különbséget találunk a Fábry-kór kezelésére használatos készítmények esetében a vizsgálati végpontok heterogenitását illetően. Míg az FDA a Fabrazyme (agalsidase beta) készítményt 2003-ban törzskönyvezte, addig a Replagal (agalsidase alfa) esetében elutasító döntést hozott. A klinikai bizonyítékok egységes megítélésének problematikáját az is jelzi, hogy az FDA döntés mellett az Európa Unióban, Ausztráliában és Kanadában a készítményt törzskönyvezték. Ezen két készítmény egyébként az első két olyan gyógyszer volt, ami az EMEA által orphan drug státuszt kapott az Európai Unióban. IRÁNYELVEK ÉS AJÁNLÁSOK SZEREPE Az evidence-based medicine egyik alapvető kihívása, hogy ezen szempontok hogyan jelennek meg a klinikai gyakorlatban. A megjelenésnek két fő szabályozó eszköze van: a klinikai irányelvek és a szakmai protokollok. A klinikai irányelvek alatt a központi (országos, nemzetközi) szakmai ajánlásokat értjük, míg a protokollok alatt a helyi (intézményi) szintű szabályozókat. A kihívás gyakorlatilag azt jelenti, hogy a különböző klinikai irányelvek, vagy protokollok tudomásul veszik-e az EBM alapelveit, vagy saját szempontrendszerük alapján próbálják kategorizálni a tudományos bizonyítékokat. 50 IME VIII. ÉVFOLYAM 4. SZÁM 2009. MÁJUS Példaként bemutatjuk, hogy az előrehaladott/metasztatikus világossejtes veserák másodvonalbeli kezelésére vonatkozó irányelvekben hogyan jelenik meg a sorafenib és a sunitinib. Az amerikai National Comprehensive Cancer Network (NCCN), 21 rákközpont non-profit szövetsége, a saját irányelvében [15] mind a sorafenib, mind a sunitinib 1. kategóriájú ajánlással szerepel cytokine terápiát követően. Azonban ha utánanézünk annak, hogy mit is jelent az NCCN szerinti 1. kategória, azt látjuk, hogy ez „high level evidence (e.g. randomized controlled trials)”, vagyis magas szintű evidenciát takar, mint amilyenek pl. randomizált kontrollált vizsgálatok eredményei is. Nem derül ki, hogy a randomizált kontrollált vizsgálatok mellett az NCCN még mit tekint magas szintű evidenciának. Evidence-based medicine oldalról tehát az NCCN evidencia besorolása nem teljesen transzparens. A National Cancer Insitute (NCI) saját értékelése szerint a metasztatikus veserák másodvonalbeli kezelésében a sorafenib „1iDiii”, míg a sunitinib „2Div” evidencia szinttel rendelkezik [16]. Az NCI saját – egyébként igen részletes – osztályozása szerint az „1iDiii” evidencia szint randomizált, kontrollált kettős-vak klinikai vizsgálat progressziómentes túlélés végponttal („Randomized, controlled, double-blinded clinical trial with progression-free survival as an endpoint”). A „2Div” evidencia szint pedig nem randomizált, kontrollált vizsgálatot jelent tumor válaszarány végponttal („Nonrandomized, controlled clinical trial with tumor response rate as an endpoint”). Az NCI evidencia osztályozása tehát nagyon precízen és átláthatóan definiálja nem csupán a vizsgálat felépítését, hanem a végpontok erősségét is. EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN FARMAKOÖKONÓMIA Toni K. Choueiri (Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School) nemrégiben megjelent áttekintő közleményében a cytokine terápiát követő kezelések esetében a sorafenib tudományos bizonyítékait I. szintűre, míg a sunitinib bizonyítékait II. szintűre értékeli, összhangban az oxfordi skálával [17]. ÖSSZEFOGLALÁS, MEGBESZÉLÉS Elemzésünk célja annak bemutatása, hogy a tudományos bizonyítékok alkalmazásának és értékelésének speciális problémái hogyan jelentkeznek a ritka betegségek esetében a bemutatott gyógyszerkészítmények példája alapján. Az előrehaladott/metasztatikus világos sejtes veserák másodvonalbeli kezelésében említett két készítményt törzskönyvezte az FDA, vagyis mindkét készítmény esetében bizonyítottnak látták a klinikai hatásosságot, ráadásul eltérő végpontok alapján. Ugyanakkor az is tény, hogy a sunitinib esetében a két figyelembe vett fázis II-es vizsgálat egyike sem volt randomizált kontrollált vizsgálat. Ezek alapján csak a sorafenibről mondható el, hogy terápiás tudományos bizonyíték szintje az oxfordi skálán 1b-nek felel meg. A Fábry kór kezelésében használatos mindkét készítmény esetében találunk randomizált kontrollált vizsgálato- kat. Közülük azonban csak az agalsidase-beta regisztrációját engedélyezte az FDA. Mint már említettük, az agalsidase-alfa esetében az FDA nem találta elégségesnek a bemutatott klinikai bizonyítékokat, ugyanakkor számos országban ezek elegendőnek bizonyultak a törzskönyvezéshez. Míg tehát az előrehaladott/metasztatikus világos sejtes veserák másodvonalbeli kezelésében használatos sunitinib készítmény esetében a randomizált vizsgálat hiánya miatti oxfordi 1b evidencia szint nem jelenik meg, addig a Fábrykórnál az agalsidase-alfa esetében az elvégzett randomizált vizsgálatok eredményeit értékelték eltérő módon a törzskönyvező hatóságok. Összefoglalásul jegyezzük meg, hogy a törzskönyvezés oldaláról nem alapkövetelmény, hogy a fázis II. vizsgálatokat randomizált formában kell elvégezni, míg az evidencebased medicine oldaláról a randomizált vizsgálatok jelentenek magasabb szintű tudományos bizonyítékot. Egyik oldalról célszerű lenne tehát a klinikai vizsgálatok követelményrendszerének és a tudományos bizonyítékon alapuló orvoslás alapelveinek fokozottabb összehangolása, ami ha a jelenleginél magasabb követelményrendszer által valósulna meg, akkor az orphan gyógyszerek fejlesztésének drágulását okozná. Az egészségbiztosítási döntéshozatal során ugyancsak problémát okoz az evidenciák értékelésének és alkalmazásuknak eltérő jellege az egyes hatóságok gyakorlatában. IRODALOMJEGYZÉK [1] Mogyorósy Zsolt: A ritka betegségek gyógyításának lehetőségei: gondolatok az orphan gyógyszerek fejlesztése és támogatása kapcsán. Egészségügyi Menedzsment, 2001, 3(6):53-57. [2] Oxford Centre for Evidence-based Medicine, http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025, accessed: 15 April 2009 [3] Scottish Intercollegiate Guideline Network, SIGN, www.sign.ac.uk, accessed: 15 April 2009 [4] European Medicines Agency (EMEA). Guideline for good clinical practice ICH Harmonised Tripartite Guideline. July 2002 [5] Food and Drug Administration (FDA).Guidance for Industry E6 Good Clinical Practice: Consolidated Guidance. http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm [6] WHO.Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products. WHO Technical Report Series, No. 850, 1995, Annex 3 [7] Boncz I.: Az orphan drug problémakör egészség-gazdaságtani megközelítése. IME – Az egészségügyi vezetők szaklapja, 2008;7(2):36-43. [8] Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM, Flaherty KT, Kaye SB, Rosner GL, Gore M, Desai AA, Patnaik A, Xiong HQ, Rowinsky E, Abbruzzese JL, Xia C, Simantov R, Schwartz B, O’Dwyer PJ.: Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2006;24(16):2505-12. [9] Kane RC, Farrell AT, Saber H, Tang S, Williams G, Jee JM, Liang C, Booth B, Chidambaram N, Morse D, Sridhara R, Garvey P, Justice R, Pazdur R.: Sorafenib for the Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma. Clin Cancer Res. 2006;12(24):7271-8. [10] Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, Negrier S, Chevreau C, Solska E, Desai AA, Rolland F, Demkow T, Hutson TE, Gore M, Freeman S, Schwartz B, Shan M, Simantov R, Bukowski RM; TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356(2): 125-34. [11] Center for Drug Evaluation and Research approval package for application number NDA 21-923 Medical Reviews. http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2005/021923_s000_ Nexavar_MedR.pdf accessed 15 April 2009 IME VIII. ÉVFOLYAM 4. SZÁM 2009. MÁJUS 51 EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN FARMAKOÖKONÓMIA [12] Robert J. Motzer, M. Dror Michaelson, Bruce G. Redman, et al.: Activity of SU11248, a Multitargeted Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor and Platelet-Derived Growth Factor Receptor, in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol, 2006, 24:16-24. [13] Robert J. Motzer; Brian I. Rini; Ronald M. Bukowski; et al.: Sunitinib in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. JAMA. 2006;295(21):2516-2524 [14] Center for Drug Evaluation and Research approval package for application number NDA 21-938 (GIST) NDA 21-968 (MRCC) Medical Reviews. http://www.fda.gov/cder/foi/nda/2006/021938_S000_ Sutent_MedR.pdf. accessed 15 April 2009 [15] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Kidney Cancer. V.2.2009. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/ kidney.pdf accessed 22 April 2009 [16] National Cancer Institute. Renal Cell Cancer Treatment (PDQ(r)) http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/renalcell/HealthProfessional/page9. accessed 22 April 2009 [17] Choueiri TK: Metastatic renal cell carcinoma: A guide to therapy based on current evidence. Urology Annals, 2009, 1(1): 9-14. A SZERZÔ BEMUTATÁSA Dr. Boncz Imre 1993-ban végzett általános orvosként a Pécsi Orvostudományi Egyetemen. 1996-ban közgazdasági szakoklevelet szerzett a Janus Pannonius Tudományegyetem Közgazdaságtudományi Karán. Világbanki ösztöndíjjal a rotterdami egyetemen folytatott tanulmányokat, ahol 1997-ben Master of Science fokozatot kapott (Erasmus University Rotterdam, The Netherlands Institute for Health Sciences). 2002-ben Európai Unió szakértő diplomát szerzett a Pécsi Tudományegyetem Természettudományi Karán. 2007-ben tudományos minősítést (Ph D. fokozat) nyert a Pécsi Tudományegyetemen. Több külföldi egyetemen vett részt tanulmányúton, kreditpontos kurzuson (University of Oslo, University of Cambridge, Universi- ty of Ghent, Karolinska Institute Stockholm, Katholieke Universiteit Nijmegen, Maastricht Limburg University). 19931999 között a Pécsi Orvostudományi Egyetem Egészségügyi Főiskolai Karán dolgozott, jelenleg a Kar Egészségbiztosítási és Egészségpolitikai Tanszékének tiszteletbeli docense. Oktatási területe az egészségügy finanszírozása, egészségbiztosítás, népegészségügy. 1999-2006 között az Országos Egészségbiztosítási Pénztárnál dolgozott, kezdetben a Vas Megyei Egészségbiztosítási Pénztár igazgatója, a Nyugat-Dunántúli Egészségügyi Területi Főosztály vezetőjeként Szombathelyen, majd az OEP Szakmapolitikai és Koordináló Főosztály főosztályvezetője Budapesten. Jelenleg a Pécsi Tudományegyetem Orvostudományi és Egészségtudományi Koordinációs Központ stratégiai igazgatója és a Budapesti Corvinus Egyetem címzetes egyetemi tanára. Nemzetközi oltóhely státuszt kapott a Budai Egészségközpont A Budai Egészségközpont, Budapest egyik vezető magánegészségügyi intézménye nemzetközi oltóhely státuszt kapott az ÁNTSZ Országos Tisztifőorvosi Hivatal Járványügyi Főosztályától, így a nemzetközi érvényű oltási bizonyítvány kiállítása mellett a nemzetközi utazásokkal kapcsolatos tanácsadásra is jogosult. Ha a célállomás fokozottan veszélyes bizonyos betegségeket illetően, illetve az adott ország konkrét védőoltásokat követel, azokat a kijelölt oltóközpontokban, így többek között a Budai Egészségközpontban lehet beszerezni, illetve beadatni. A nemzetközi utazást megelőzően a központ kiállítja a beadott védőoltásokról szóló igazolásokat, illetve bevezeti a Nemzetközi Oltási Bizonyítványba is. A külföldi utazás előtt 6 héttel már célszerű az oltással és tanácsadással kapcsolatban időpontot egyeztetni, mivel legalább ennyi időre van szükség a sorozat-védőoltások hatásának kialakulásához. Kötelező például a külföldre utazó magyar állampolgárok sárgaláz elleni védőoltása, ha olyan országba utaznak, ahol sárgaláz veszély van. 52 IME VIII. ÉVFOLYAM 4. SZÁM 2009. MÁJUS
