IME - INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY

Tudományos folyóirat - Az egészségügyi vezetők szaklapja

   +36-1/786–9268       ime@nullimeonline.hu

   +36-1/786–9268

   ime@nullimeonline.hu

A prosztatarák molekuláris képalkotása és endoradioterápiája a nukleáris medicina legújabb „mintagyermeke”

  • Cikk címe: A prosztatarák molekuláris képalkotása és endoradioterápiája a nukleáris medicina legújabb „mintagyermeke”
  • Szerzők: Prof. Dr. Szilvási István
  • Intézmények: HM EK Honvédkórház és Semmelweis Egyetem Nukleáris Medicina Tanszék
  • Évfolyam: XVII. évfolyam
  • Lapszám: 2018. / 2
  • Hónap: március
  • Oldal: 45-47
  • Terjedelem: 3
  • Rovat: KÉPALKOTÓ DIAGNOSZTIKA
  • Alrovat: NUKLEÁRIS MEDICINA

Absztrakt:

A nukleáris medicina jövőjét a molekuláris képalkotást és a molekuláris alapú, célzott izotópterápiát lehetővé tevő új, specifikus, diagnosztikára, ill. terápiára alkalmazható radioizotópokkal jelzett molekulák kutatása, előállítása biztosítja. Így van ez a prosztatarák radioizotópos (szcintigráfiás vagy PET) diagnosztikájában és a radioizotóp terápiára alkalmas (béta vagy alfa sugárzó) radioizotópokkal végezhető célzott sugárterápiájában is. Az utóbbi években bekövetkezett fejlődés főbb állomásai a Ra-223 (Xofigo), a C-11-cholin és a Ga-68, ill. Lu-177 izotópokkal jelzett, PSMA-hoz kötődő molekulák klinikai alkalmazása.

Angol absztrakt:

The future of nuclear medicine depends on research and development of new, specific, molecular-based radiopharmaceuticals. Molecules labelled with gammaor positron-emitting radioisotopes can be used for molecular imaging. Molecules labelled with alpha- or beta-emitting radioisotopes can be used for targeted radioisotope (endoradio-)therapy. In the last years some new molecular radiopharmaceuticals: Ra-223 dichloride (Xofigo), C-11-choline, and Ga-68- and Lu-177-labeled PSMA ligands have been successfully used in diagnosis and treatment of patients with prostate cancer.

A cikk további részleteihez előfizetői regisztráció és belépés szükséges! Belépéshez kattintson ide
KÉPALKOTÓ NUKLEÁRIS MEDICINA A prosztatarák molekuláris képalkotása és endoradioterápiája a nukleáris medicina legújabb „mintagyermeke” Prof. Dr. Szilvási István, MH EK Honvédkórház, Nukleáris Medicina Osztály A nukleáris medicina jövőjét a molekuláris képalkotást és a molekuláris alapú, célzott izotópterápiát lehetővé tevő új, specifikus, diagnosztikára, ill. terápiára alkalmazható radioizotópokkal jelzett molekulák kutatása, előállítása biztosítja. Így van ez a prosztatarák radioizotópos (szcintigráfiás vagy PET) diagnosztikájában és a radioizotóp terápiára alkalmas (béta vagy alfa sugárzó) radioizotópokkal végezhető célzott sugárterápiájában is. Az utóbbi években bekövetkezett fejlődés főbb állomásai a Ra-223 (Xofigo), a C-11-cholin és a Ga68, ill. Lu-177 izotópokkal jelzett, PSMA-hoz kötődő molekulák klinikai alkalmazása. The future of nuclear medicine depends on research and development of new, specific, molecular-based radiopharmaceuticals. Molecules labelled with gammaor positron-emitting radioisotopes can be used for molecular imaging. Molecules labelled with alpha- or beta-emitting radioisotopes can be used for targeted radioisotope (endoradio-)therapy. In the last years some new molecular radiopharmaceuticals: Ra-223 dichloride (Xofigo), C-11-choline, and Ga-68- and Lu-177-labeled PSMA ligands have been successfully used in diagnosis and treatment of patients with prostate cancer. BEVEZETÉS Az elmúlt években a prosztatarák radioizotópos diagnosztikája és terápiája a nukleáris medicina egyik leggyorsabban fejlődő területe lett. Ennek oka – miként az egész nukleáris medicina fejlődésének is legfontosabb záloga – a radiofarmakológia fejlődése volt. A radiofarmakonok (radiogyógyszerek) a különböző életfolyamatokban résztvevő, azokra specifikus, de radioizotóppal jelzett molekulák. A bennük-rajtuk lévő izotópok sugárzásának fajtája szabja meg, hogy a különböző radiofarmakonokat – azok biokémiai tulajdonságainak megfelelően – milyen életfolyamatok vizsgálatára (izotópdiagnosztikára), ill. milyen kóros működésű szövetek radioizotóp terápiájára (célzott sugárkezelésére) használjuk. A radiogyógyszerek fejlődésének iránya az élő szervezet molekuláris folyamataiban résztvevő mind specifikusabb vegyületek előállítása. Erre utal a nukleáris medicina újabban egyre közkeletűbbé váló elnevezése is: a „molekuláris képalkotás és endoradioterápia”. A gamma-sugárzó és a pozitron-sugárzó radioizotópokat képalkotásra (gamma kamera/SPECT, ill. PET vizsgálatokra), a béta- és alfasugárzó radioizotópokat sejtpusztításra, terápiára használjuk. IME – INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY A prosztatarák évtizedekig a nukleáris medicina elhanyagolt, szinte mostoha gyermeke volt. Igaz, a prosztatarákban nagyon gyakori csontmetasztázisok kimutatására széleskörűen alkalmazott a csontszcintigráfia. A prosztatarák csontáttétei a körülöttük lévő osteoblastokat – reparáció céljából – fokozott működésre késztetik, ami fokozott hidroxyapatit termeléssel jár, amihez a Tc-99m-difoszfonátok hozzákötődnek. Ezért sugárzásuk révén – indirekt módon – szcintigráfiás módszerrel kimutatják a csontmetasztázisokat. Igen nagy érzékenységgel, minden egyéb képalkotó vizsgálatnál korábban. De nem magát a tumor metasztázist. Igaz az is, hogy néhány béta-sugárzó izotóppal (pl. Y-90, Sm-153) jelzett difoszfonátot, ill. Sr-89 készítményt a csontmetasztázis okozta fájdalom csökkentésére használnak, bár a hatás „csak” palliatív. A tumorsejtek direkt képi (szcintigráfiás vagy PET) megjelenítésére, ill. a tumorsejtekben elektíven dúsuló – béta- vagy alfa-sugárzó radioizotóppal jelzett – radiogyógyszerek hiányában direkt, célzott tumorsejt pusztításra nem volt mód. A FEJLŐDÉS IRÁNYAI A csontmetasztázisok radioizotóp terápiájában azonban igen jelentős áttörést okozott az alfa-sugárzó Ra-223-diklorid (Alpharadin). Ez az első törzskönyvezett alfa-sugárzó terápiás radiogyógyszer. A multicentrikus, nagy betegszámot felölelő, placebo-kontrollált, kettős-vak, fázis-III vizsgálat (ALSYMPCA) alapján az FDA a Ra-223 rádiumdikloridot Xofigo néven – a kedvező eredmények alapján – még a tanulmány lezárása előtt, 2013-ban törzskönyvezte, csakúgy, mint az EMA is [1]. Indikációja: lágyrész metasztázisok nélküli, kasztráció rezisztens prosztatarák tüneteket okozó multiplex csontmetasztázisainak kezelése. A rádium kalcium-analógként a hidroxyapatit kristályban beépül a kalcium helyére. Előnyeit a Ra-223 izotóp alfa-sugárzásának fizikai tulajdonságai magyarázzák. Az alfa részecskéknek a béta részecskéknél többezerszer nagyobb tömege miatt energiájukat néhány sejtnyi (50-100 mikrométer) távolságon belül átadják a tumorsejteknek, és kettős DNS-lánc törés révén elpusztítják azokat. A béta részecskék hatótávolsága milliméter nagyságrendű, ezért a csontvelőt sokkal jobban károsítják, mint az alfa sugárzás. Mindezek magyarázzák, hogy a kezelt betegek átlagos túlélése 3-4 hónappal meghosszabbodik, az un. csontesemények (patológiás fraktúra, gerincvelő kompresszió) bekövetkeztéig eltelt idő átlagosan fél évvel megnyúlik. „Mellékesen” a Ra-223 a csontmetasztázisok okozta fájdalmakat csökkentve az életminőséget is jelentősen javítja. Nem véletlenül szerepel mind az NCCN, mind az ESMO irányelvekben az indikációnak megfelelő esetekben az első vonalban adandó XVII. ÉVFOLYAM 2. SZÁM 2018. MÁRCIUS 45 KÉPALKOTÓ NUKLEÁRIS MEDICINA gyógyszerek között. 2017 decemberében megjelent az Európai Nukleáris Medicina Társaság (EANM) módszertani irányelve is [2]. 2014 óta a Xofigo Magyarországon is – előbb egyedi méltányosság alapján, majd kb. egy éve tételes finanszírozású készítményként – közfinanszírozottan alkalmazható. Klinikai alkalmazásáról több magyar közlemény – többek között e lap hasábjain is – beszámolt [3]. A Xofigoval kezdődött el az a korszak, ami felhívta az uroonkológusok figyelmét a nukleáris medicinára, és a nukleáris medicina szakemberek figyelmét a prosztatarákra. De ez csak az első lépés volt. A PET diagnosztika elterjedésével – minthogy a prosztatarák nem nagyon dúsítja az onkológiai PET diagnosztikában legelterjedtebben használt FDG-t – új, a prosztatarák sejtjeiben dúsuló radiofarmakonok jelentek meg. Közülük a C-11-cholin bizonyult a leghasznosabbnak, mert beépül a ráksejtek membránjában lévő phosphatidylcholinba [4]. Az NCCN a recurrens rák kimutatására, az ESMO a stagingre ajánlja. Itt említjük meg a PET/MR szerepét. Klinikai indikációi még nem teljesen alakultak ki, de a PET/CT CT-jénél a PET/MR MR-jének jobb lágyrészkontrasztja miatt a kismedence vizsgálatában – a prosztatarák nyirokcsomó metasztázisainak kimutatására – bizonyára elterjed majd. A „MINTAGYERMEKKÉ” VÁLÁS ÚTJA Ezután következett egy olyan módszer, ami a nukleáris medicina már-már kedves gyermekét igazi mintagyermekké tette. A módszer egy, a prosztata sejtek membránjában található specifikus vegyülethez – a prosztata-specifikus membrán antigénhez, rövidítve a PSMA-hoz – kötődő, radioizotóppal jelölt kis molekula (ligandum) intravénás beadásán alapul. Minthogy a prosztatarák sejtjei a normális prosztatasejtek membránjában is jelenlévő PSMA-t akár 1000-szer nagyobb mennyiségben is tartalmazzák, ezért képalkotásra alkalmas radioizotóppal megjelölve ezek a ligandumok a prosztatarák metasztázisait direkt módon ábrázolják. Ma a Ga-68 pozitron sugárzó radioizotóppal jelölt molekulákkal PET vizsgálatokat végeznek. Több ilyen, a PSMA-hoz specifikusan kötődő kis molekulát állítottak elő, a leghasználatosabbak a PSMA-617 és a PSMA-11 számjelűek [5]. De ezekkel a kis molekulákkal a prosztatarák metasztázisai kezelhetők is! Ugyanis a bétasugárzó Lu-177 izotóppal megjelölve ugyancsak kötődnek a prosztatarák sejteken lévő PSMA-hoz, és célzott sugárterápiás hatásuk van. Ezek a PSMA-hoz specifikusan kötődő kis molekulák ugyanis un. teranosztikumok. Diagnosztikára (-nosztikum) és terápiára (tera-) egyaránt alkalmazhatók [6, 7]. Ezek jelezhetők képalkotásra alkalmas gamma- vagy pozitron sugárzó izotópokkal, de jelezhetők izotópterápiára alkalmas alfa- vagy bétasugárzó izotópokkal is. A diagnosztikára alkalmas izotóppal jelzett változat arra is használható, hogy megtudjuk, hatásos lesz-e ugyanazon molekula radioizotóp terápiára alkalmas izotóppal jelzett változata célzott sugárterápiára. Valószínű, hogy a PSMA-hoz kötődő molekulákat a nem túl távoli jövőben törzskönyvezni fogják. Ezek a radiogyógyszerek jelenleg (törzskönyvezésük hiányában) csak un. ex tempore, arra hatóságilag engedélyezett és ellenőrzött nukleáris medicina munkahelyeken állíthatók elő, fogalomba nem hozhatók, csak az előállítás helyén, az orvos saját felelősségére alkalmazhatók. Magyarországon a Nukleáris Medicina Tagozat erőfeszítéseinek következtében is 2017. december 12-én a gyógyszerkönyvi törvény módosítása engedélyezte az ex tempore radiogyógyszer – köztük akár a PSMA radiogyógyszerek – előállítását. A Ga-68-PSMA-617 diagnosztikai indikációja elsősorban a recurrens prosztatarák kimutatása, akár 0.2-10 ng/mL PSA mellett is! Kiváló képalkotó eljárás az occult metasztázisok kimutatására. De a primer tumor vizsgálatára az MRI választandó. Hasznos a terápia követésében is [8]. A Lu-177-PSMA-617 terápiás indikációja a progrediáló, kiterjedt metasztázisokkal járó mCRPC, egyéb terápiás beavatkozások sikertelensége esetén használják. Általában 2-3 havonta 4-8 MBq aktivitásmennyiségű készítményt adnak 3-4 alkalommal. Kevés mellékhatása van, de veseelégtelenség, kifejezett csontvelő károsodás kontraindikációt jelent. A radiofarmakológia fejlődése eredményeként joggal állítható, hogy az elmúlt években a prosztatarák a nukleáris medicina mostohagyermekéből mintagyermekévé vált, a betegek hasznára. IRODALOMJEGYZÉK [1] Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al.: Alpha emitter Radium-223 and survival in metastatic prostate cancer, N Engl J Med, 2013, 369: 213-223. [2] Poeppel TD, Handkiewicz-Junak D, Andreeff M et al.: EANM guideline for radionuclide therapy with radium223 of metastatic castration-resistant prostate cancer, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2017, Dec 12. doi: 10.1007/s00259-017-3900-4. [Epub ahead of print]. [3] Szilvási István: Radioizotóp terápia alfasugárzókkal: a 46 IME – INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY Ra-223 izotóp sikere a prosztatarák csontmetasztázisának kezelésében, IME, 2014, 13: 43-45. [4] Evangelista L, Briganti A, Fanti S et al.: New Clinical Indications for (18)F/(11)C-choline, New Tracers for Positron Emission Tomography and a Promising Hybrid Device for Prostate Cancer Staging: A Systematic Review of the Literature, Eur Urol, 2016, 70: 161-175. [5] Fendler WP, Eiber M, Beheshti M: 68Ga-PSMA PET/CT: Joint EANM and SNMMI procedure guideline for pros- XVII. ÉVFOLYAM 2. SZÁM 2018. MÁRCIUS KÉPALKOTÓ NUKLEÁRIS MEDICINA tate cancer imaging, Eur J Nucl Med Mol Imaging, DOI 10.1007/s00259-017-3670-z [6] Baum RP, Kulkarni HR: THERANOSTICS: From Molecular Imaging Using Ga-68 Labeled Tracers and PET/CT to Personalized Radionuclide Therapy – The Bad Berka Experience, Theranostics, 2012, 2: 437-47. [7] Weineisen M, Schottelius M, Simecek J et al.: 68Ga- and 177Lu-Labeled PSMA I&T: Optimization of a PSMA- Targeted Theranostic Concept and First Proof-ofConcept Human Studies, J Nucl Med, 2015, 56: 116976. [8] Emmett L, Willoweson K, Violet J et al.: Lutetium 177 PSMA radionuclide therapy for men with prostate cancer: a review of the current literature and discussion of practical aspects of therapy, J Med Radiat Sci, 2017, 64: 52– 60. A SZERZŐ BEMUTATÁSA Prof. Dr. Szilvási István 1967-ben Budapesten általános orvosi diplomát, 1972-ben belgyógyász, 1980-ban izotópdiagnosztika (ma nukleáris medicina) szakképesítést szerzett. 1978 óta az azóta sok elnevezést megért Szabolcs utcai klinikán, 2007 óta a hasonlóan sok néven említhető (jelenlegi neve MH EK) Honvédkórházban dolgozik osztályvezető főorvosként. Részfoglalkozásban a Sem- melweis Egyetem Nukleáris Medicina Tanszékén és elődeinél is dolgozott, itt jelenleg egyetemi tanár. 1985-ben szerzett kandidátusi címet, 2000-ben habilitált. Fontosabb szakmapolitikai funkciói: a MONT elnöke, szakfelügyelő főorvos, a MOK alelnöke. Jelenleg az Egészségügyi Szakmai Kollégium alelnöke, a Nukleáris Medicina Tagozat vezetője, a UEMS/EBNM nemzeti delegátusa és az European School of Nuclear Medicine dékánhelyettese. 2018-tól az IME Tanácsadó Testület tagja. Egészségügyi elismeréseket adtak át március 15. alkalmából c. cikk folytatása a 23. oldalról Az egészségügy területén végzett eredményes, példamutató tevékenysége elismeréseként Miniszteri Elismerő Oklevélben részesült: Cseke Mária, a Bács-Kiskun Megyei Kórház Nappali Kórházának gyógyfoglalkoztatója, Dr. Dubravcsik Zsolt, a Bács-Kiskun Megyei Kórház Gasztroenterológiai Osztályának főorvosa, Fülöp Gáborné, a Karitatív Önkéntesek Kisújszállási Egyesületének elnöke, Hoffmann Zoltánné, a Szent Borbála Kórház gazdasági igazgatója, Dr. Kasza Judit, a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő ellenőrző főorvosa, Dr. Kudrjávcev Anatolij, a Jász-Nagykun-Szolnok Megyei Hetényi Géza Kórház-Rendelőintézet részlegvezető főorvosa, Molnár Istvánné, a Jász-Nagykun-Szolnok Megyei Kormányhivatal Népegészségügyi Főosztálya osztályvezetője, Dr. Pusztai Ferenc, a Komáromi Selye János Kórház Egynapos Sebészeti Osztályának főorvosa, Dr. Várvölgyi Csaba, a Debreceni Egyetem Klinikai Központ Belgyógyászati Klinika klinikai főorvosa, Volter Imola, a Budapesti Mozgásszervi Magánrendelő gyógytornásza. Az egészségügy területén végzett felelősségteljes, példamutató munkájuk elismeréseként Miniszteri Elismerő Oklevélben részesült: az Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet Krónikus Lélegeztetési Osztálya, a Semmelweis Egyetem Egészségtudományi Kar Ápolástan Tanszéke, valamint a Szent Borbála Kórház Szülészet-nőgyógyászat Osztálya. Az Elektronikus Egészségügyi Szolgáltatási Tér kialakításában, bevezetésében végzett innovatív, kimagasló színvonalú szakmai tevékenységéért elismerésben részesült a Magyar Gyógyszerészi Kamara. Budapest, 2018. március 14. Emberi Erőforrások Minisztériuma Egészségügyért Felelős Államtitkárság IME – INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY XVII. ÉVFOLYAM 2. SZÁM 2018. MÁRCIUS 47