IME - INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY

Tudományos folyóirat - Az egészségügyi vezetők szaklapja

   +36-1/786–9268       ime@nullimeonline.hu

   +36-1/786–9268

   ime@nullimeonline.hu

Csontmetasztázisok vizsgálata 18F-NaF PET/CT-vel

  • Cikk címe: Csontmetasztázisok vizsgálata 18F-NaF PET/CT-vel
  • Szerzők: Dr. Lengyel Zsolt
  • Intézmények: Pozitron-Diagnosztika Központ
  • Évfolyam: XIV. évfolyam
  • Lapszám: 2015. / 4
  • Hónap: május
  • Oldal: 35-38
  • Terjedelem: 4
  • Rovat: KÉPALKOTÓ DIAGNOSZTIKA
  • Alrovat: NUKLEÁRIS MEDICINA

Absztrakt:

A nukleáris medicinában rosszindulatú daganatok csontáttéteinek kereséséhez leggyakrabban 99mTc-mal jelölt metilén-difoszfonát (MDP) vegyületet használnak planáris vagy SPECT-módú gamma-kamerás leképezéssel. A PET/CT-képalkotásban ennek analógja a 18F izotópot tartalmazó NaF felhasználása egésztest-leképezésre alacsony dózisú CT-vel kiegészítve. A NaF-t ebben az indikációban már 1962-ben bevezette Blau munkacsoportja a hagyományos szcintigráfiába, azonban a 1970-es években teljesen kiszorította a 99mTc-MDP, könnyebb hozzáférhetősége és az egyfotonos leképezésben kedvezőbb sugárfizikai tulajdonságai miatt. A nyomjelző „reneszánszát” több körülmény együttállása hozta meg: a PET(/CT)-kamerák elterjedése, az orvosi ciklotronok és automatizált radiokémiai laborok kifejlesztése, valamint a 2009-ben váratlanul kialakult 99Mo hiány több gyártó reaktor leállása miatt. A szerző bemutatja a 18F-NaF PET/CT-vizsgálat előnyeit és hátrányait a hagyományos csontszcintigráfiával összevetve, továbbá eseteket is bemutat saját vizsgálataikból.

Angol absztrakt:

The most frequently used tracer for seeking bone metastases of malignant tumours in nuclear medicine is 99mTc-methylen-diphosphonate (MDP), which is utilized either in planar gamma-camera imaging or by using SPECT. The analogous method in PET/CT imaging is the whole-body PET-scanning with 18F labelled NaF complemented with low-dose CT. NaF has been already introduced for this very same indication in the era of planar scintigraphy by Blau et al. in 1960s, but during the 1970s it was gradually replaced by 99mTc-MDP due to its better availability and favourable physical characteristics for single photon imaging. The „renaissance” of this tracer was brought about by the alignment of several circumstances: the widespread availability of PET (PET/CT) cameras, the development of electronic generators for PET tracers and the unforeseen shortage of 99Mo due to unexpected shutdown of main isotope producing reactors in 2009. The author will present main advantages and drawbacks of 18F-NaF PET/CT exams. The method will also be presented in comparison with conventional bone scintigraphy along with several examples.

A cikk további részleteihez előfizetői regisztráció és belépés szükséges! Belépéshez kattintson ide
KÉPALKOTÓ NUKLEÁRIS MEDICINA Csontmetasztázisok vizsgálata 18F-NaF PET/CT-vel Dr. Lengyel Zsolt, Pozitron-Diagnosztika Kft. A nukleáris medicinában rosszindulatú daganatok csontáttéteinek kereséséhez leggyakrabban 99mTc-mal jelölt metilén-difoszfonát (MDP) vegyületet használnak planáris vagy SPECT-módú gamma-kamerás leképezéssel. A PET/CT-képalkotásban ennek analógja a 18F izotópot tartalmazó NaF felhasználása egésztest-leképezésre alacsony dózisú CT-vel kiegészítve. A NaF-t ebben az indikációban már 1962-ben bevezette Blau munkacsoportja a hagyományos szcintigráfiába, azonban a 1970-es években teljesen kiszorította a 99mTc-MDP, könnyebb hozzáférhetősége és az egyfotonos leképezésben kedvezőbb sugárfizikai tulajdonságai miatt. A nyomjelző „reneszánszát” több körülmény együttállása hozta meg: a PET(/CT)-kamerák elterjedése, az orvosi ciklotronok és automatizált radiokémiai laborok kifejlesztése, valamint a 2009-ben váratlanul kialakult 99Mohiány több gyártó reaktor leállása miatt. A szerző bemutatja a 18F-NaF PET/CT-vizsgálat előnyeit és hátrányait a hagyományos csontszcintigráfiával összevetve, továbbá eseteket is bemutat saját vizsgálataikból. The most frequently used tracer for seeking bone metastases of malignant tumours in nuclear medicine is 99mTc-methylen-diphosphonate (MDP), which is utilized either in planar gamma-camera imaging or by using SPECT. The analogous method in PET/CT imaging is the whole-body PET-scanning with 18F labelled NaF complemented with low-dose CT. NaF has been already introduced for this very same indication in the era of planar scintigraphy by Blau et al. in 1960s, but during the 1970s it was gradually replaced by 99mTc-MDP due to its better availability and favourable physical characteristics for single photon imaging. The „renaissance” of this tracer was brought about by the alignment of several circumstances: the widespread availability of PET (PET/CT) cameras, the development of electronic generators for PET tracers and the unforeseen shortage of 99Mo due to unexpected shutdown of main isotope producing reactors in 2009. The author will present main advantages and drawbacks of 18F-NaF PET/CT exams. The method will also be presented in comparison with conventional bone scintigraphy along with several examples. BEVEZETÉS A malignus tumorok metasztázis képzésének egyik frekventált helye a csont, felnőttekben a leggyakoribb tumorok (prosztatarák, emlőrák, tüdőrák, vastagbélrák) mindegyike esetén várható áttétek keletkezése a csontokban. A kuratív kezelés indikációjához éppen ezért kulcsfontosságú az esetleges csontáttétek kizárása. Ma erre a leggyakrabban használt eljárás az izotópdiagnosztika módszerei közé tartozó csontszcintigráfia, planáris vagy SPECT-módú leképezéssel kivitelezve. A vizsgálathoz használt radiofarmakon általában 99mTc-jelölt metilén-difoszfonát (MDP). Az elmúlt 5 évben, elsősorban az Egyesült Államokban, lezajlott egy folyamat, amely során egy rég „elfeledett” csontkereső radiofarmakon, a 18F-t tartalmazó NaF mintegy 50 év elteltével újra felkerült a diagnosztikai palettára, immár PET leképezésben felhasználva. A 18F-NaF-ot 1962-ben vezette be Blau és munkacsoportja [1] planáris egyfotonos scintigráfiás leképezéssel, ahol a 18F pozitron bomlásából származó 511 keV-os gamma fotonok ugyan távolról sem voltak ideálisak a képalkotáshoz fizikai szempontból (az Anger féle gamma-kameráknál jellemzően sokkal kisebb, 100-200 keV közötti foton energiánál lesz optimális az érzékenység), ugyanakkor a csontelváltozásokban való felhalmozódásuk mértéke igen nagy kontrasztot biztosított már 1-1,5 órával a beadást követően [2,3]. A 18F-NaF-ot az 1970-es években a 99mTc-jelölt radiofarmakonok gyakorlatilag kiszorították a rutin diagnosztikából könnyebb hozzáférhetőségük (generátor vs. ciklotron) és a gammakamerás leképezéshez kedvezőbb sugárfizikai tulajdonságaik miatt. A kétféle nyomjelző főbb tulajdonságait az 1. táblázatban láthatjuk összehasonlítva. 1. táblázat A kétféle nyomjelző izotóp összehasonlítása Schirrmeister és munkatársai [4] igazolták, hogy a planáris csontszcintigráfia érzékenysége a csontáttétek kimutatására 80-90% közé esik az axiális csontvázon kívül, azonban a gerinccsigolyákban csak 20-40%. A PET leképezésben leggyakrabban használt nyomjelző molekula a 18Fjelölt fluoro-dezoxi-glukóz (FDG) a csontáttétek legtöbbjének kimutatására alkalmas, kivéve a nagyon alacsony vagy hiányzó FDG felvételű, magas fokban differenciált (pl. neuroendokrin) vagy speciális anyagcseréjű (pl. HCC) tumorokat. Ezzel a nyomjelzővel a csontban növekvő áttétek kimu- IME XIV. ÉVFOLYAM 4. SZÁM 2015. MÁJUS 35 KÉPALKOTÓ NUKLEÁRIS MEDICINA tatásának képessége magának a daganatnak az FDG felvételén alapul. Még az FDG-t halmozó tumoroknál is előfordulhat (pl. emlőrák esetén), hogy a scleroticus csontáttétben nem detektálható az FDG-felvétel, így a vizsgálat álnegatív eredményt adhat. A csontkereső radiofarmakonok esetén (a 99mTc-jelölt MDP és a 18F-NaF is ilyen) azonban nem maga a daganat halmozza a nyomjelzőt, hanem a daganatszövet által a környező csontállomány átépülésével (remodeling) járó folyamatok során épülnek be. Így olyan tumorok csontáttéteit is jelezhetik, melyek FDG-vel negatívak [5]. Mindkét radiofarmakon halmozódásának mértéke a regionális vérátfolyás és az osteoblast aktivitás függvénye, azonban a 18F-NaF esetén a csont szervetlen állományához való affinitás kétszerese a 99mTc-foszfonátokhoz képest, miközben a vérből való kiürülésének üteme is gyorsabb. A 18F-NAF RENESZÁNSZA A 18F-NaF nyomjelző „reneszánszát” több körülmény együttállása hozta meg: a PET (PET/CT) kamerák elterjedése világszerte, az orvosi ciklotronok és automatizált radiokémiai laborok kifejlesztése, valamint a 2009-ben váratlanul kialakult 99Mo-hiány, több gyártó atomreaktor nem tervezett leállása miatt. Utóbbi esemény globális szinten súlyos hiányt okozott a 99mTc izotóp anyaelemét jelentő molibdén 99-es tömegszámú izotópjából. A technécium-generátorokat gyártó és forgalmazó cégek nem tudták kielégíteni a keresletet, így sok nukleáris medicina labor alternatív módszereket próbált keresni. A 18F-NaF felhasználása PET kamerák segítségével egyre nagyobb méreteket öltött, elsősorban az Egyesült Államokban, ahol a módszer finanszírozására tudtak elegendő pénzt fordítani a National Oncologic PET Registry (NOPR) program keretében, kormányzati forrásokból. Maga az NOPR program 2006-ban indult, kifejezetten azzal a szándékkal, hogy az addig biztosítók által nem finanszírozott onkológiai indikációkban az FDG PET/CT-vizsgálatoknak forrást biztosítson. Célja az volt, hogy ezekben az indikációkban is adatokat szolgáltasson a döntéshozóknak a finanszírozás bővítésének várható hozadékáról. Az NOPR 2011-től kezdve a 18F-NaF PET(/CT) vizsgálatokra is kiterjedt, ami nagyban hozzájárult ahhoz, hogy számottevő ismeret halmozódjon fel ezen vizsgálatok eredményességéről. Számos tanulmány hasonlította össze a 18F-NaF PET/CT és a hagyományos csontszcintigráfia (planáris és SPECT) teljesítőképességét a csontáttétek kimutatásában. Ezek szerint a 18F-NaF PET/CT mind érzékenységben, mind specificitásban felülmúlja a csontszcintigráfiát. A 18F-NaF PET/CT a csontáttétek kimutatásban egy 2010-es metaanalízis alapján 96,2%-os érzékenységgel és 98,5%-os fajlagossággal bír [6]. Az NOPR adatok analízise alapján a 18F-NaF PET/CT a vizsgált a daganat típusának függvényében 44-52%-ban megváltoztatta a kezelési tervet (intermodalitás váltás, illetve kezelés / nem kezelés döntés), amennyiben ezt az arányt minden képalkotásra korrigáljuk (mivel a 18F-NaF helyett minden esetben történt volna valamilyen más képalkotás /CT, MR. csonszcintigráfia/) 12-18%- 36 IME XIV. ÉVFOLYAM 4. SZÁM 2015. MÁJUS os változási gyakoriságot kapunk [7]. A PET/CT-vizsgálat CT-komponense nagymértékben hozzájárul a specificitás növeléséhez. Even-Sapir és munkatársai 2006-ban a 18FNaF PET-re 100%-os érzékenységet és 62%-os fajlagosságot állapítottak meg csontáttétek kimutatásában, a fajlagosság PET/CT-vel 100%-ra emelkedett [8]. A 18F-NaF PET/CT kedvező hatása a betegség kimenetelére még nem bizonyított a csontszcintigráfiával összehasonlítva. A legérdekesebb összehasonlító tanulmányok a 99mTc-mal végzett planáris csontszcintigráfiát (bone scintigraphy – BS), az ugyanezen tracerrel végzett SPECT/CT-vizsgálatot, a 18FNaF PET/CT-t és a diffúzió-súlyozott egésztest MR-t (DWI) hasonlították össze. Legérzékenyebb módszernek ezek közül a 18F-NaF PET/CT-t találták [9]. Magyar szerző külföldi munkacsoportban végzett vizsgálatainak eredményeiről számolt be azonos témában az Észak-Amerikai Radiológus Társaság éves kongresszusán 2013-ban [10]. Munkatársaival az egyes módszerek (BS, SPECT/CT, 18FNaF PET/CT, wbMRI) érzékenységét rendre 70%, 87%, 98% és 90%-nak találták. Az egyes módszereknél a bizonytalanul karakterizálható elváltozások száma rendre 30, 6, 8 és 2 volt. Az MR 6 esetben, a CT 4 esetben mutatott a csontokon kívül is klinikailag releváns elváltozást. AZ INDIKÁCIÓK A 18F-NaF PET/CT onkológiai indikációi megegyeznek a hagyományos csontszcintigráfiáéval, azaz másodlagos daganatok (metasztázisok) keresése a csontokban az elsődleges stádium-megállapítás és a követés során, illetve a radioizotópos csontterápia (89Sr, 153Sm-EDTMP, 186ReHEDP) előtt az osteoblastikus aktivitás megítélése az érintett helyeken. Az áttétek kimutatásában a 18F-NaF PET előnyei: • Nagyobb érzékenység és fajlagosság • Kisebb sugárterhelés • 70 kg-os beteg esetén NaF PET: 5 mSv, csontszcintigráfia: 6,3 mSv • Gyorsaság (45 min. p.i. + 15 min. leképezés vs. 2-5 óra p.i. + 30-35 perc leképezés) • Kvantálhatóság (terápia előkészítése és terápiás válasz mérése [11]) Az intézményünkben vizsgált betegek közül két esetet mutatunk be. Az 1. ábrán 67 éves, prosztatarákos beteg 18F-NaF PET/CT-vizsgálatából származó maximum intenzitás projekciós egésztest (MIP – kétoldalt) és fúziós / CT axiális metszetképeket (középen) láthatunk. A betegnek több mint 100 intenzíven halmozó csontmetasztázisa ábrázolódik (sötét pontok), ezek mellett azonban, típusos helyeken, halmozó degeneratív eltéréseket is láthatunk. A metszetképeken a felső pár degeneratív elváltozást mutat a bal sarokcsontban, míg az alsó típusos csontáttétet a bal csípőlapát közepén. A 2. ábrán 69 éves férfi malignus nyálmirigytumorából (adenocarcinoma) származó csontáttétei ábrázolódnak. A középső metszetkép-párok közül a felsőn egy ver- KÉPALKOTÓ NUKLEÁRIS MEDICINA 1. ábra 67 éves prosztatarákos férfi 18F-NaF-vizsgálata, >100 csontáttét és degeneratív elváltozások 2. ábra 69 éves férfi 18F-NaF-vizsgálata, dg.: adenocc. gl. submand., csontáttétek az axiális gerincben és az alsó végtagokban, iv. ka. CT által igazolt tu. thrombus az aortában az L1 szintjében tebroplasztikával kezelt hátcsigolyában a kivett áttét körül folyó remodeling halmozása látható, míg az alsón egy ágyéki csigolya destrukcióját okozó áttét intenzív halmozása figyelhető meg. Mivel jelenleg a csontszcintigráfiát leggyakrabban a prosztatarákos betegek csontáttét-keresésében használják, ebben az indikációban a 18F-NaF PET/CT-vizsgálat szerepét érdemes külön vizsgálni. A National Comprehensive Cancer Network (NCCN), a European Society for Medical Oncology (ESMO) és a European Association of Urology (EAU) ajánlásait áttekintve prosztatarákos betegekre vonatkozóan a következőket találjuk: Csontáttétek keresésére magas rizikójú betegekben, újonnan felfedezett betegség esetén az NCCN a választható módszerek egyikeként említi, kitér a CT által nyújtott többletinformációra is. Az ESMO ebben az indikációban csak csontszcintigráfiát ajánl (tovább nem specifikálja). Az EAU említi a 18F-NaF PET/CT-t mint nagy érzékenységű módszert, mely hatással lehet a terápiás döntésekre, de felhívja a figyelmet, hogy a költséghatékonyság még nem tisztázott. Csontáttétek keresésére biokémiai „failure” esetén az NCCN szerint csontszcintigráfia vagy 18F-NaF PET/CT ajánlott, az előbbit csontáttétre utaló tünetek esetén vagy nagyon gyorsan emelkedő PSA mellett tartják megfelelőnek. Az ESMO-nak nincs konkrét ajánlása az ilyenkor végzendő képalkotásra. Az EAU csontszcintigráfiát és kismedencei CT-t ajánl 10 ng/ml feletti PSA-nál, a 18F-NaF PET/CT-t csak megemlítik, mint lehetséges érzékeny módszert, álpozitivitás lehetőségével. Csontáttétes betegek követésére, illetve a kezelésre adott válasz felmérésére az NCCN többféle képalkotást ajánl, köztük a csontszcintigráfiát, de itt külön kitér rá, hogy nem alkalmas terápiás hatás lemérésére. Az ESMO-nak és az EAU-nak nincs erre ajánlása. IME XIV. ÉVFOLYAM 4. SZÁM 2015. MÁJUS 37 KÉPALKOTÓ NUKLEÁRIS MEDICINA A HAZAI HELYZET Végezetül érdemes foglalkoznunk a 18F-NaF PET/CTmódszer költségvonzataival is, mivel jelenleg Európában és Magyarországon is ez jelenti a legfontosabb korlátot nagyobb mértékű alkalmazása előtt. A 18F-NaF PET/CT költsége az USÁ-ban kb. azonos az FDG PET/CT-vel és ez Magyarországon is így van. Mivel a technikai és leletezési költségek, valamint a radiofarmakon ára alapján (18F-NaF ~100$ vs. 99mTc-MDP ~30$) a 18F-NaF PET összköltsége kb. csak 3-szorosa a 99mTc-MDP SPECT/CT-nek, az USÁban a módszer finanszírozása nem olyan kirívóan magas többletköltséget jelent. Európában ez az árkülönbség in- kább 5-szörös, Magyarországon 10-20-szoros. A 18F-NaF PET/CT az USÁ-ban 2011-től az NOPR keretében mint „Coverage with Evidence Development (CED)”, azaz a bizonyítékok gyűjtése érdekében finanszírozott minden Medicare által biztosított beteg számára, mind a primer kivizsgálás részeként, mind későbbi (akár követéses) vizsgálatokra. Európában nincs hasonló finanszírozási forrás és a módszer Magyarországon sem finanszírozott. A költségek alapján jelenleg erősen kérdéses a létjogosultsága a klinikai gyakorlatban bármennyi előnnyel is rendelkezik a 99mTcMDP csontszcintigráfiához képest. (A publikáció előadás formájában elhangzott az IME Képalkotó konferenciáján.) IRODALOMJEGYZÉK [1] Blau M, Nagler W, Bender MA: Fluorine-18: a new isotope for bone scanning, J Nucl Med, 1962, 3: 332–334. [2] Harmer, C L et al.: The value of fluorine-18 for scanning bone tumours, Clin Radiol, 1969, 20: 204-212. [3] Holsti, L R, Patomaki, L K.: 18F scanning of primary and metastatic bone tumours, Ann Med Intern Fenn, 1967, 56: 131-135. [4] Schirrmeister, H et al.: Sensitivity in detecting osseous lesions depends on anatomic localization: planar bone scintigraphy versus 18F PET, J Nucl Med, 1999, 40: 1623-1629. [5] Schirrmeister, H et al.: Early detection and accurate description of extent of metastatic bone disease in breast cancer with fluoride ion and positron emission tomography, J Clin Oncol, 1999, 17(8): 2381-2389. [6] Tateishi U, Morita S, Taguri M, Shizukuishi K, Minamimoto R, Kawaguchi M, Murano T, Terauchi T, Inoue T, Kim EE.: A meta-analysis of (18)F-Fluoride positron emission tomography for assessment of metastatic bone tumor, Ann Nucl Med, 2010 Aug, 24(7):523-31. [7] Segall GM.: PET/CT with sodium 18F-fluoride for management of patients with prostate cancer, J Nucl Med, 2014 Apr, 55(4):531-3. [8] Even-Sapir E, Metser U, Mishani E, Lievshitz G, Lerman H, Leibovitch I.: The detection of bone metastases in patients with high-risk prostate cancer: 99mTc-MDP planar bone scintigraphy, single and multi-field-of-view SPECT, 18F-fluoride PET, and 18F-fluoride PET/CT, J Nucl Med, 2006, 47(2): 287–297. [9] Mosavi, F.: Whole-Body Diffusion-Weighted MRI Compared With 18F-NaF PET/CT for Detection of Bone Metastases in Patients With High-Risk Prostate Carcinoma, AJR 2012, 199, 1114-1120. [10] Jámbor, I. et al.: Prospective Evaluation of Planar Bone Scintigraphy, SPECT/CT, 18F NaF PET/CT and Whole Body 1.5T MRI for Detection of Bone Metastases in High Risk Breast and Prostate Cancer Patients, Radiological Society of North America 2013 Scientific Assembly and Annual Meeting [11] Iagaru A, Mosci C, Dick DW, Sathekge M, Lapa P, de Lima JM, Gambhir SS.: Combined 18F-fluoride and 18F-FDG PET/CT: a response based on actual data from prospective studies, Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2013 Dec, 40(12):1922-4. A SZERZŐ BEMUTATÁSA Dr. Lengyel Zsolt 1996-ban végezte el az orvosi egyetemet Debrecenben. 2001-ben nukleáris medicina szakvizsgát tett. 1996 és 2004 között a Debreceni Orvostudományi Egyetem PET Centrumában dolgozott, mint tanársegéd, később adjunktus. Itt a diagnosztikai PET vizsgálatok mellett jelentős oktatási és tudományos gyakorlatra is 38 IME XIV. ÉVFOLYAM 4. SZÁM 2015. MÁJUS szert tett, számos pályázat elkészítésében működött közre. 2004-ben PhD fokozatot szerzett a gerincvelő sugársérülésének PET vizsgálata témakörben. Számos közleménye jelent meg magyar és külföldi szaklapokban, több könyvfejezetet is írt. 2005 óta a Pozitron-Diagnosztika Központban dolgozik, 2011-től mint orvosigazgató. Jelenleg az onkológiai indikációjú FDG PET/CT-vizsgálatok mellett a szívizom szöveti szintű vérátfolyásának PET mérésével foglalkozik, illetve új radiofarmakonok fejlesztésében vesz részt.