IME - INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY

Tudományos folyóirat - Az egészségügyi vezetők szaklapja

   +36-30/459-9353       ime@nullimeonline.hu

   +36-30/459-9353

   ime@nullimeonline.hu

Mérföldkő a vesedaganatok gyógyszeres kezelésében - Interjú Dr. Géczi Lajos klinikai onkológussal

  • Cikk címe: Mérföldkő a vesedaganatok gyógyszeres kezelésében - Interjú Dr. Géczi Lajos klinikai onkológussal
  • Szerzők: Boromisza Piroska
  • Intézmények: IME szerkesztőség
  • Évfolyam: XVIII. évfolyam
  • Lapszám: 2019. / 2
  • Hónap: március
  • Oldal: 36-38
  • Terjedelem: 3
  • Rovat: KLINIKUM
  • Alrovat: ONKOLÓGIA

Absztrakt:

Az immunterápia egyre inkább teret nyer az onkológiában, így az uro-onkológiai daganatok kezelésében is. A vesedaganatok eddigi első vonalbeli kezelését felülíró eredmények az Amerikai Onkológus Társaság (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 2019. február 14-16. között, San Franciscóban megrendezett szimpóziumán (Genitourinary Cancers Symposium, GU ASCO) kerültek bejelentésre. Minderről Dr. Géczi Lajos klinikai onkológus, farmakológus és belgyógyász, az Országos Onko - lógiai Intézet Gyógyszerterápiás Centrum központvezető főorvosa adott tájékoztatást.

A cikk további részleteihez előfizetői regisztráció és belépés szükséges! Belépéshez kattintson ide
kLInIkUM ONKOLóGIA Mérföldkő a vesedaganatok gyógyszeres kezelésében Interjú Dr. Géczi Lajos klinikai onkológussal Az immunterápia egyre inkább teret nyer az onkológiában, így az uro-onkológiai daganatok kezelésében is. A vesedaganatok eddigi első vonalbeli kezelését felülíró eredmények az Amerikai Onkológus Társaság (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 2019. február 14-16. között, San Franciscóban megrendezett szimpóziumán (Genitourinary Cancers Symposium, GU ASCO) kerültek bejelentésre. Minderről Dr. Géczi Lajos klinikai onkológus, farmakológus és belgyógyász, az Országos Onkológiai Intézet Gyógyszerterápiás Centrum központvezető főorvosa adott tájékoztatást. – Milyen eredmények születtek az elmúlt években a világos sejtes vesedaganatok szisztémás kezelésében? A világos sejtes vesedaganatok kezelésében az utóbbi évtizedben jelentős eredmények születtek. Az első igazi áttörést az ún. célzott kezelés jelentette, ami annak révén vált lehetővé, hogy megismertük a daganat kialakulásának és progressziójának molekuláris hátterét. A világos sejtes vesedaganatok standard kezelése eddig a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF), illetve az mTOR-gátló készítményeken alapult. Ugyanakkor – ahogy azt korábban leírtuk – a másodvonalbeli kezelésben alkalmazható gyógyszerek sorába újfajta terápiák kerültek be.1 Egyikük az immunrendszerre ható nivolumab, amely a vizsgálatok során hatásosabbnak bizonyult a korábbi második vonalú standardkezeléshez, az everolimushoz képest. A PD-1-gátló nivolumab egy teljes mértékben humanizált immunglobulin (IgG4), amely megszünteti azt a gátlást a daganat mikrokörnyezetében, amely miatt a daganat körüli fehérvérsejtek nem képesek elpusztítani a daganatsejteket. Normális körülmények között a daganatot körülvevő limfociták révén a szervezet felismeri a testidegen szövetet. A daganat azonban a PD-1 rendszeren keresztül képes megkerülni az immunrendszert. A PD-1 receptorhoz kötődő ligandja gátolja az immunválaszt a daganat mikrokörnyezetében, így immuntolerancia alakul ki a daganattal szemben. A nivolumab egy PD-1-gátló molekula, amely leköti az említett gátló mechanizmust a PD-1 receptoron keresztül. Ennek következtében megszűnik a gátlás, és a fehérvérsejtek, amelyek felismerték idegenként a daganatot, el tudják pusztítani azt. A nagy áttörést annak a vizsgálatnak az eredményei hozták meg, amelyben a nivolumab jobbnak bizonyult az everolimussal szemben a világos sejtes vesedaganat másodvonalbeli kezelésében. Ennek révén a nivolumab másodvonalban standardkezeléssé vált. – Milyen utat járt be ezután a nivolumab a világos sejtes veserák kezelésében? 36 IMe – InTerDISzCIpLInárIS MAGyAr eGéSzSéGüGy Mivel az előbb elmondottaknak köszönhetően második vonalban ma már a nivolumabot tekintjük az egyik standardnak, a következő célt a gyógyszer első vonalbeli kezelésbe való emelése jelentette. Ma már a kombinált kezelés tűnik célszerűnek az első vonalbeli kezelésben, hiszen nyilvánvaló, hogy ha a célzott kezelés első vonalban, illetve az immunterápia második vonalban hatékony, akkor ezek kombinálása még hatékonyabbá teheti a világos sejtes vesedaganatok első vonalbeli kezelését. Az első nagy közlemény, amely ezt igazolta, a nivolumab és ipilimumab kombinációt a sunitinib kezeléssel összehasonlító tanulmány volt. Ma már tudjuk, hogy a citotoxikus T-lymphocyta antigén-4 (CTLA-4) a T-sejt aktivitás kulcsfontosságú regulátora. Az előrehaladott melanoma kezelésében korábban már jól bizonyító ipilimumab egy CTLA-4 immunológiai ellenőrzőpont-gátló (immun checkpoint inhibitor), amely gátolja a CTLA-4 útvonal révén indukált T-sejtek inhibitoros szignáljait. Ez növeli a reaktív effektor T-sejtek számát, ami elindítja a T-sejtek közvetlen, daganatsejtek ellen irányuló immuntámadását. A CTLA-4 blokkolása csökkentheti a szabályozó T-sejtek működését is, amely hozzájárulhat a daganatellenes immunválaszhoz. R.J. Motzer és munkatársai 2018 áprilisában közölték a nivolumab és ipilimumab kombinációt a sunitinib kezeléssel összehasonlító vizsgálat eredményeit a New England Journal of Medicine (NEJM) című tudományos folyóiratban. A Fázis III vizsgálatba 1096 beteget vontak be: 550 fő részesült az újfajta kombinációs kezelésben, és 546 személy kapta a hagyományos sunitinib terápiát. A közepes és rossz prognózisú betegek esetében a nivolumab és ipilimumab kombinációja jobbnak bizonyult a sunitinibnél, a jó prognózisú csoportban viszont a sunitinib bizonyult hatékonyabbnak. – Milyen friss eredmények láttak napvilágot a 2019es GU ASCO rendezvényen? Az idei GU ASCO szimpóziumon jelentették be, hogy a célzott kezelés és az immunkezelés első vonalban adott kombinációja a világos sejtes vesedaganatban szenvedő betegek mindhárom prognosztikai csoportjában felülmúlja a sunitinibet. Ezt két tanulmányban is sikerült igazolni, amelyek a bejelentéssel egy időben, 2019. február 16-án jelentek meg a NEJM folyóiratban. Az egyik ismertetett vizsgálat az avelumab és axitinib kombinációt a sunitinib kezeléssel összehasonlító tanulmány volt, amelybe összesen 886 olyan beteget vontak be, akik addig nem részesültek szisztémás kezelésben. Közülük 442 fő került a kombinált kezelésben, és 444 személy a sunitinib terápiában részesülők csoportjába. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés és a terápiás hatékonyság volt. Az avelumab plusz axatinib kombináció mindkettő tekintetében felülmúlta a sunitinibet. A teljes túlélésre XVIII. éVFOLyAM 2. SzáM 2019. MárCIUS kLInIkUM ONKOLóGIA vonatkozóan még nincsenek végleges adatok, de a várakozások szerint ebben a tekintetben is jó eredmény születhet. Az avelumab a programozott sejthalál ligand 1 (PD-L1) ellen irányuló humán immunglobulin G1 (IgG1) monoklonális antitest. Az avelumab a PD-L1-hez kötődik, és gátolja a PD-L1 és a programozott sejthalál 1- (PD-1), valamint a B7.1-receptorok közötti interakciót. Ezáltal megszűnik a PD-L1 citotoxikus CD8+ T-sejtekre gyakorolt gátló hatása, a daganatellenes T-sejt-válaszok helyreállítását eredményezve. Az avelumab emellett serkenti a tumor sejtek természetes ölő (NK)sejt-mediált közvetlen lízisét. Az axitinib a vascularis endotheliális növekedési faktor receptor VEGFR-1, VEGFR-2 és VEGFR-3 egy potens és szelektív tirozin-kináz inhibitora. Ezek a receptorok részt vesznek a patológiás angiogenezisben, a daganat növekedésében és a rák metasztatikus progressziójában. A GU ASCO szimpóziumon bemutatott másik tanulmány a pembrolizumab és axitinib kombinációt a sunitinib kezeléssel összehasonlító vizsgálat volt, amelybe 861 világos sejtes veserákban szenvedő, terápia-naiv beteget vontak be. 432 fő került a pembrolizumab és axitinib kombinációjával kezelt csoportba, és 429 személy a sunitinibet kapó betegek csoportjába. A betegek mindhárom prognosztikai csoportjában jobbnak bizonyult a pembrolizumab-axitinib kombináció, mint a sunitinib terápia, mind a progressziómentes túlélés, mind a hatékonyság, mind pedig a teljes túlélés tekintetében. A pembrolizumab egy olyan humanizált monoklonális antitest, amely a programozott sejthalál-1 (PD-1) receptorhoz kötődik, és megakadályozza annak interakcióját a PD-L1 és PD-L2 ligandokkal. A PD-1 receptor a T- sejt aktivitás negatív regulátora, amely szerepet játszik a Tsejtes immunválasz szabályozásában. A pembrolizumab azáltal segíti elő a T-sejtes választ – beleértve a tumor elleni választ –, hogy gátolja a PD-1 kötődését a PD-L1- és PD-L2 ligandokhoz, amelyek az antigén prezentáló sejteken expresszálódnak, illetve expresszálódhatnak tumorok és egyéb, a tumor mikrokörnyezetében levő sejteken is. Egy harmadik vizsgálatban a PD-L1-hez közvetlenül kötődő humanizált immunglobulin G1 (IgG1) monoklonális antitest atezolizumab és a vascularis endothelialis növekedési faktorhoz kötődő bevacizumab kombinációja jó eredményeket produkált a progressziómentes túlélés és a terápiás hatékonyság tekintetében, mivel azonban a teljes túlélést tekintve nem hozott áttörő eredményt, ez a fajta kombináció egyelőre háttérbe szorult a világos sejtes veserák kezelésében. – Mikor kerülhetnek be az első vonalban alkalmazott immunterápiák a hazai finanszírozásba? Összességében elmondható, hogy a GU ASCO szimpóziumon bemutatott, és a NEJM folyóiratban publikált tanulmányok forradalmi módon megváltoztatják a vesedaganatok első vonalbeli kezelését. Mivel Fázis III vizsgálatokról van szó, tehát a legmagasabb szintű (1/a) evidenciák állnak rendelkezésre, jelentős tudományos eredményekről beszélhetünk. Egyelőre nem tudjuk, hogy mikor kerülhetnek be ezek az újfajta kezelési módok a finanszírozási protokollba a világos sejtes veserák első vonalban adható terápiaként. – Számíthatunk egyéb újdonságra is a közeljövőben? IMe – InTerDISzCIpLInárIS MAGyAr eGéSzSéGüGy A világos sejtes veserákra irányuló, eddig ismertetett tanulmányok az első vonalban adott immunterápiákat hasonlították össze a célzott kezeléssel. Rövidesen olyan vizsgálat is indul, amelyben két egymás mellett adott immunkészítményt (nivolumab és ipilimumab) a célzott- (cabozantinib) és immunterápia kombinációjával fogják összevetni. Ebben a vizsgálatban intézményünk, az Országos Onkológiai Intézet is részt fog venni. – Hogyan alakul a nem világos sejtes veserák első és második vonalbeli gyógyszeres kezelése? A nem világos sejtes vesedaganatok kezelésének aranystandardját eddig a sunitinib terápia képezte. Az idei GU ASCO szimpóziumon mutatták be azt a tanulmányt, amely az első vonalban adott pembrolizumab monoterápia hatását volt hivatott vizsgálni. Ebből kiderült, hogy a pembrolizumab majdnem 80 százalékban képes stabilizálni a betegséget. A jó prognózisú betegeknél 53-ból 10 esetben komplett remisszió, 19 esetben pedig parciális remisszió alakult ki, ami azt jelzi, hogy a pembrolizumab jelentős klinikai hatékonysággal bír a jó prognózisú betegeknél. A közepes és rossz prognózisú betegek csoportjában 112-ből mindöszsze 3 esetben alakult ki komplett remisszió, és 20 esetben parciális remisszió, vagyis ezekben a prognosztikai csoportokban jóval csekélyebbnek bizonyult a pembrolizumab klinikai hatékonysága. A szövettani beosztást vizsgálva a szerzők megállapították, hogy a pembrolizumab a papilláris és a nem klasszifikált vesedaganatok esetében hatásos, míg a kromofób vesedaganatok esetében nem. – Milyen mellékhatásokkal kell számolni az immunkezelés alkalmazása során? Míg az 1980-as években bevezetett első immunterápiák – az interferon és az interleukin –alkalmazása során gyakran lépett fel toxikus hatás, addig az újfajta immunterápiák mellékhatás-profilja ezeknél, de még az eddigi célzott kezelésekénél is sokkal kedvezőbb. Ennek köszönhetően az újfajta immun-onkológiai terápiák jobban tolerálhatók, amit alátámaszt, hogy az imént említett vizsgálatokba bevont, kombinációs kezelésben részesülő betegek jobb életminőségről számoltak be, mint az eddigi standardkezelést kapó csoportok résztvevői. Az új immunterápiáknál főként az immunrendszer fokozott működésével kapcsolatban merülhetnek fel mellékhatások. Az immunválasz gátlásának megszűnésével autoimmun jellegű kórképek alakulhatnak ki. Az immunterápia még új területnek számít a vesedaganatok kezelésében, a mellékhatások felismerését és menedzselését az arra vonatkozó terápiás algoritmusok segítik. Az eddigi klinikai vizsgálatokban résztvevő vizsgálóhelyek már rendelkeznek tapasztalattal ezen a téren, azonban a bevezetést követően az összes, azokat alkalmazó onkológiai centrumnak fel kell készülnie az újfajta mellékhatások kivédésére. Boromisza Piroska Dr. Géczi Lajossal készült korábbi interjúnk „Újdonságok az urológiai daganatok gyógyszeres kezelésében” címmel az IME 2017/5. számában olvasható. 1 XVIII. éVFOLyAM 2. SzáM 2019. MárCIUS 37 kLInIkUM ONKOLóGIA NÉVJEGY Dr. Géczi Lajos általános orvosi diplomáját 1980-ban a Pécsi Orvostudományi Egyetemen szerezte meg. 1980ban Nagykanizsán a Városi Kórház II. Belgyógyászati osztályán kezdett dolgozni. 1985-ben a Pécsi Orvostudományi Egyetemen belgyógyászatból tett szakvizsgát. 1988-ban került az Országos Onkológiai Intézet Kemoterápiás Osztályára. Klinikai onkológiából 1991-ben a HIETE Klinikai Onkológiai Tanszékén tett szakvizsgát. 1991 decemberétől egy éven át a párizsi ARC (Association pour la Recherche sur le Cancer) ösztöndíjasaként dolgozott. 1995ben klinikai farmakológiából szakvizsgát tett. 1998-2000 között ösztöndíjasként a franciaországi Lyonban, a Léon Bérard Onkológiai Centrumban dolgozott és a Claude Bernard Egyetemen egy éves speciális onkológiai képzésén vett részt. 2004-ben a szegedi Szent-Györgyi Albert Tudományegyetemen PhD minősítést szerzett. Jelenleg az Országos Onkológiai Intézet (OOI) Urogenitális Tumorok és Klinikai Farmakológia osztályán dolgozik, 2012. február 1jétől osztályvezető főorvosként, jelenleg az OOI Gyógyszerterápiás Centrum központvezető főorvosa. 2010-2012 között a Magyar Onkológusok Gyógyszerterápiás Tudományos Társaság (MAGYOT) elnöke. 1988 óta tagja, 2007-től elnökségi tagja, 2013-tól 2015-ig elnöke a Magyar Onkológusok Társaságának. 2011-től az Egészségügyi Tudományos Tanács tagja. 3,4 milliárdos fejlesztéssel megújulnak az egészségügyi ellátórendszer pénzügyi irányítási és közigazgatási funkciói Az elektronikus ügyintézési rendszereknek köszönhetően csökkennek az engedélyezési eljárásokkal kapcsolatos adminisztrációs terhek, így egyszerűbb lesz többek között a halottvizsgálati bizonyítványok kiállítása, és összekapcsolódik a védőnői, valamint e-anyakönyvi rendszer is. Megkezdődött a központi pénzügyi engedélyező rendszer kialakítása, amely lehetővé teszi, hogy az Állami Egészségügyi Ellátó Központ felügyelete alá tartozó intézményekben a pénzügyi-számviteli folyamatok egységes szabályrendszer alapján működjenek. A rendszerrel a gazdasági események engedélyezésének folyamata és adminisztrációja digitálisan kezelhetővé, jól áttekinthetővé válik, ami segítséget nyújt a döntések előkészítésében és az adatok elemzésében. Kifejlesztik a halottvizsgálati bizonyítványok elektronikus kiállításának, tárolásának, hozzáférésének és feldolgozásának keretrendszerét is. A fejlesztés a jelenlegi papíralapú hatpéldányos halottvizsgálati bizonyítvány használatához képest jelentős adminisztratív könnyítést jelent. A projekt további eleme egyrészt a lakosság egészségügyi sugárterhelésére vonatkozó szakértői becslési modell és informatikai rendszer kifejlesztése. A modell és a rendszer fő célja egy lakossági platform létrehozása, amely tájékozódási lehetőséget biztosít a lakosságot érő különböző természetes és mesterséges sugárforrások mértékéről, illetve az orvosi berendezésektől származó sugárterhelések megyei szintű átlagairól egy térképes ábrázolás segítségével. Ugyancsak a projekt részeként kapcsolják össze a védőnői és e-anyakönyvi rendszert, amely csatlakozni fog a NEAK rendszeréhez és az Elektronikus Egészségügyi Szolgáltatási Térhez (EESZT) is. A működési engedélyek kiadásának digitalizálását és egységesítését, a szakellátási kapacitást és ellátási területeket nyilvántartó eGEN (Működési engedély nyilvántartó) informatikai szakrendszer lekérdező felületének továbbfejlesztését, az egészségügyi ágazati humánerőforrás-monitoring rendszer (HENYIR) továbbfejlesztését, valamint a közepes és nagyértékű műszereket nyilvántartó alkalmazás fejlesztését is megvalósítja a projekt. A 3,4 milliárd forint keretösszegű programot az Állami Egészségügyi Ellátó Központ (ÁEEK), mint konzorciumvezető a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK), a Nemzeti Népegészségügyi Központ (NNK), a Nemzeti Infokommunikációs Szolgáltató Zrt. (NISZ Zrt.) és a Kormányzati Informatikai Fejlesztési Ügynökség (KIFÜ) közreműködésével hajtja végre. A fejlesztés a Közigazgatás- és Közszolgáltatás Fejlesztési Operatív Programban (KÖFOP-1.0.0-VEKOP-15-201700051 „Az egészségügyi ellátási rendszer pénzügyi irányítási és közigazgatási funkcióinak megújítása” című kiemelt projekt keretei között), a Széchenyi 2020 program keretében valósul meg. További információ: www.aeek.hu 38 IMe – InTerDISzCIpLInárIS MAGyAr eGéSzSéGüGy XVIII. éVFOLyAM 2. SzáM 2019. MárCIUS