IME - INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY

Tudományos folyóirat - Az egészségügyi vezetők szaklapja

   +36-1/786–9268       ime@nullimeonline.hu

   +36-1/786–9268

   ime@nullimeonline.hu

CytoSorb®-bal végzett vértisztító eljárás

  • Cikk címe: CytoSorb®-bal végzett vértisztító eljárás
  • Szerzők: Dr. Hawchar Fatime, Prof. Dr. Molnár Zsolt
  • Intézmények: Szegedi Tudományegyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet
  • Évfolyam: XVIII. évfolyam
  • Lapszám: 2019. / 4
  • Hónap: május
  • Oldal: 18-24
  • Terjedelem: 7
  • Rovat: KLINIKUM
  • Alrovat: INTENZÍV TERÁPIA

Absztrakt:

A szepszis előfordulása világszerte növekvő tendenciát mutat, és az egyik vezető kórházi halálokká vált. A kimenetel javítására évtizedek óta kutatott lehetőség az immunrendszer és ezzel együtt a gazdaszervezet fertőzésre adott válaszának modulációja, azonban ezek nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket. Ennek egyik legfőbb oka az, hogy ezek a kezelések ennek a bonyolult rendszernek csak egyes elemeit szándékoztak befolyásolni. Viszonylag új koncepcióként jelent meg a terápiában, hogy a szeptikus sokk korai szakaszában a szervezet fertőzésre adott diszregulált immunválasza következtében kialakuló „citokin vihar” befolyásolható lehet a ci - tokinek nagy mennyiségben történő extrakorporális vértisztító eljárással történő eliminációjával. Ennek legígéretesebb és mindössze néhány éve alkalmazott formája a CytoSorb® terápia. A jelen összefoglalóban a kezelés elméleti hátterét és a közelmúltban megjelent legfontosabb klinikai eredmények foglaljuk össze.

Angol absztrakt:

The incidence of sepsis has increased over the decades and it seems to be the single most important cause of hospitalization, which makes it a serious health economic issue worldwide. One of the more theoretical approaches to improve outcomes is the modulation of the immune system and the host’s response, which has been in the spotlight of research for decades. Hitherto, anti-inflammatory therapies, such as anti-cytokines, antioxidants, etc., have been tested but the results were disappointing. Nevertheless, modulating the “cytokine storm” that occurs in the early phase of septic shock as a result of a dysregulated immune response could provide some benefits by regaining the control between a pro-inflammatory and anti-inflammatory imbalance. One of the most promising therapeutic modalities in this field is the extracorporeal cytokine removal with CytoSorb®. The present review’s aim is to give the pathophysiological background and to summarize current result of clinical investigations.

A cikk további részleteihez előfizetői regisztráció és belépés szükséges! Belépéshez kattintson ide
klinikum INTENZíV TEráPIA CytoSorb®-bal végzett vértisztító eljárás Fatime Hawchar, Molnár Zsolt Szegedi Tudományegyetem, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet A szepszis előfordulása világszerte növekvő tendenciát mutat, és az egyik vezető kórházi halálokká vált. A kimenetel javítására évtizedek óta kutatott lehetőség az immunrendszer és ezzel együtt a gazdaszervezet fertőzésre adott válaszának modulációja, azonban ezek nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket. Ennek egyik legfőbb oka az, hogy ezek a kezelések ennek a bonyolult rendszernek csak egyes elemeit szándékoztak befolyásolni. Viszonylag új koncepcióként jelent meg a terápiában, hogy a szeptikus sokk korai szakaszában a szervezet fertőzésre adott diszregulált immunválasza következtében kialakuló „citokin vihar” befolyásolható lehet a citokinek nagy mennyiségben történő extrakorporális vértisztító eljárással történő eliminációjával. Ennek legígéretesebb és mindössze néhány éve alkalmazott formája a CytoSorb® terápia. A jelen összefoglalóban a kezelés elméleti hátterét és a közelmúltban megjelent legfontosabb klinikai eredmények foglaljuk össze. The incidence of sepsis has increased over the decades and it seems to be the single most important cause of hospitalization, which makes it a serious health economic issue worldwide. One of the more theoretical approaches to improve outcomes is the modulation of the immune system and the host’s response, which has been in the spotlight of research for decades. Hitherto, anti-inflammatory therapies, such as anti-cytokines, antioxidants, etc., have been tested but the results were disappointing. Nevertheless, modulating the “cytokine storm” that occurs in the early phase of septic shock as a result of a dysregulated immune response could provide some benefits by regaining the control between a pro-inflammatory and anti-inflammatory imbalance. One of the most promising therapeutic modalities in this field is the extracorporeal cytokine removal with CytoSorb®. The present review’s aim is to give the pathophysiological background and to summarize current result of clinical investigations. BEVEzEtéS A szepszis előfordulása az elmúlt évtizedekben növekvő tendenciát mutat és a kórházi halálozás egyik legfontosabb oka, mely miatt komoly népegészségügyi jelentőséggel bír [1-3]. Sajnos a korai felismerés, az adekvát reszuszcitáció, a szervtámogató-, és antimikrobiális kezelések és infekciókontroll ellenére a halálozási arány még mindig 20-50% [4,5]. A kimenetel javítására az elmúlt évtizedekben az egyik legin- 18 imE – intErdiSzCiplináriS mAgyAr EgéSzSégügy tenzívebben kutatott terület az immunrendszer és ezzel együtt a gazdaszervezet fertőzésre adott válaszának modulációja volt, különböző gyulladáscsökkentő terápiákkal, például anti-citokinekkel, antioxidánsokkal [6,7]. Azonban, ezek nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket, aminek legvalószínűbb oka, hogy ennek a bonyolult rendszernek ezek a kezelések mindössze egyetlen elemét célozták meg. Viszonylag új koncepcióként jelent meg a terápiában, hogy a szeptikus sokk korai szakaszában a szervezet fertőzésre adott diszregulált immunválasza következtében kialakuló „citokin vihar” befolyásolható lehet a citokinek nagy mennyiségben történő extrakorporális vértisztító eljárással történő eliminációjával. Ennek legígéretesebb és mindössze néhány éve alkalmazott formája a CytoSorb® terápia. Elméleti alapját az a koncepció képezi, hogy a „citokin vihar” csökkentése, tompítása hozzájárulhat a pro-, és anti-inflammatorikus rendszer közötti egyensúly helyreállításában [8]. Immunrendszerünk rendkívül összetett, feladatait a veleszületett és a szerzett immunitás együttesen, illetve harmonikus együttműködésben látja el. Az első védelmi vonalat a fizikai határrétegek jelentik: a bőr [9,10], valamint a légzőrendszer [11], a gasztrointesztinális traktus [12], a vizeletkiválasztó- és a reproduktív szervrendszer [13] nyálkahártyái. A második védelmi vonalat az immunrendszer gyors válaszreakciója képezi [14]. Az érthetőség kedvéért, a veleszületett immunrendszer feladatát úgy foglalhatjuk össze, hogy ez végzi a kórokozók elpusztítását különböző pro-inflammatorikus mediátorok, citokinek, szabadgyökök felszabadítása révén. Célja, hogy a fertőzés a lokális folyamatból ne váljon szisztémássá. A védelmi reakció ezen szakaszában a szerzett immunitás anti-inflammatorikus funkciója a gyulladás féken tartása. Normál esetben a pro-inflammatorikus és antiinflammatorikus válasz dinamikus egyensúlyban van egymással. Fontos felfedezés volt, hogy trauma, súlyos égési sérülés, iszkémia-reperfúzió, pancreatitis, nagy műtét, májcirrózis stb., tehát infekció nélküli szöveti trauma is hasonló immunválaszt vált ki. A jelenség hátterében a mitokondriumok és a baktériumok genetikai hasonlósága áll [15]. Patogének jelenléte esetén az immunrendszer aktiválódik, ami vagy „patogén-asszociált molekuláris mintázat” (pathogen associated molecular pattern, PAMP), vagy szöveti sérülés esetén az úgynevezett „sérülés-asszociált molekuláris mintázat” (damage associated molecular pattern, DAMP) formájában jelenik meg. Optimális esetben a PAMP-, illetve DAMPindukált pro-, és anti-inflammatorikus folyamatok egymással párhuzamosan működnek, egyensúlyt tartva fenn, majd a gyógyulással együtt a két rendszer aktivitása visszatér a nyugalmi állapotba, szintén egyensúlyi állapotban (1. ábra, A) [16]. XViii. éVfolyAm 4. Szám 2019. májuS klinikum INTENZíV TEráPIA 1. ábra A pro-, és anti-infalmmatorikus citokinek szintjei normális (A), és diszregulát (B) gyulladásos válasz során Szeptikus sokkos betegeknél ez a finoman hangolt rendszer elveszíti egyensúlyát, a pro-inflammatorikus folyamat túlsúlyba kerül az anti-inflammatorikussal szemben (1. ábra, B). A túlzott gyulladásos válasz számos mechanizmus révén sejt és szöveti károsodással járhat, illetve szervi elégtelenséget okozhat [17]. Ezt az akutan fellépő pro-inflammatorikus mediátor felszabadulást hívjuk „citokin vihar”-nak [18]. Az idő előrehaladtával a pro-inflammatorikus aktivitás kimerül, és ekkor az anti-inflammatorikus folyamat kerül túlsúlyba, amely immunoparalízishez vezethet, ezáltal a beteg még inkább sérülékennyé válik az infekciókkal szemben. Ennek nagyon komoly, a beteg sorsát alapvetően befolyásoló jelentősége lesz a későbbiekben, azonban a jelen összefoglalóban ezzel nem áll módunkban behatóan foglalkozni. A „Citokin VihAr” éSzlEléSE, monitorozáSA, kEzEléSE A fentiek értelmében jelen érdeklődésünk középpontjában a gyulladás korai szakaszában végzett immunmoduláció áll. Az egyik kulcskérdés ez esetben, hogy milyen módszert használjunk a gyulladás ágymelletti monitorozására? Mi a „citokin vihar” detektálásának legjobb markere? Mivel száznál is több gyulladásos citokint ismerünk, ezek egyidejű, rutinszerű mérésének nincs racionalitása, hiszen ezek költséges tesztek, emellett kevés adat áll rendelkezésre azzal kapcsolatban, hogy hogyan is interpretáljuk a mérési eredményeket. A gyulladásos válasz széleskörűen alkalmazott biokémiai markerei a C-reaktív protein (CrP), fehérvérsejtszám (FVS), interleukin (IL)-6, szolubilis CD14-szubtípus (presepsin) és a procalcitonin (PCT). Számos tanulmány – többek között saját eredményeink is – azt találták, hogy az infekció hagyományos markerei, mint a fehérvérsejtszám, a testhőmérséklet, a CrP-szint megbízhatatlan és/vagy a folyamat változásaira lassan reagáló indikátorok [19]. Előnyös „farmakokinetikai” tulajdonságai miatt az intenzív osztályon mi rutinszerűen a PCT-szintjét monitorozzuk. Ennek magyarázatára a jelen cikk témája és terjedelmi korlátai miatt nincs módunk, de utalunk imE – intErdiSzCiplináriS mAgyAr EgéSzSégügy egy összefoglaló tanulmányunkra, melyet a közelmúltban publikáltunk [20]. Ha figyelembe vesszük szepszis esetén a citokinek döntő fontosságát, logikus elgondolásnak tűnik, hogy ezen molekulák eltávolítása enyhítheti a túlzott gyulladásos választ és elősegítheti a felépülést [21]. Ez adja az alapját a „vértisztító” eljárásoknak, amelyek először a vesepótló kezelésekkel együtt jelentek meg [21]. Feltételezték, hogy a hemofiltráció non-specifikus módon képes lesz a keringő inflammatorikus molekulák koncentrációját csökkenteni [22-24]. Az ígéretes kezdeti eredmények ellenére egyetlen multicentrikus randomizált vizsgálat sem volt képes szignifikáns javulást kimutatni a betegek túlélésében. Ezt követően az úgynevezett „high volume hemofiltráció”-val próbálkoztak, mivel úgy gondolták, a fokozott áramlás következtében nagyobb arányban távolíthatók el az immunválasz egyensúlyát felborító molekulák, azonban ez sem járt sikerrel [8,22,25,26]. Polymyxin B-vel végzett extrakorporális hemoadszorpció esetén kisebb tanulmányok [27] – beleértve egy kisebb randomizált vizsgálatot is [28] – szignifikáns javulást értek el szervdiszfunkció, illetve túlélés tekintetében, azonban nagyobb vizsgálatok nem tudták megerősíteni ezeket az eredményeket [29-31]. Egy viszonylag új alternatíva az extrakorporális vértisztítás területén a citokin hemoadszorpció. Az egyetlen kereskedelmi forgalomban kapható, specifikusan erre alkalmas eszköz a CytoSorb® (CytoSorbents Corporation, New Jersey, USA), amely egy egyszerhasználatos hemoadszorpciós patron. Használható standard vérpumpákkal, például a vesepótló kezeléseknél alkalmazott gépekkel [32-34]. A kb. 300 ml térfogatú kapszula biokompatibilis, porózus szerkezetű polisztirén polimer gyöngyöket tartalmaz. Ezek a gyöngyök óriási (több futballpályányi) felszínt hoznak létre, melynek révén képesek az 5 és 60 kDa közötti molekulatömegtartományba eső molekulák, így a pro-, és anti-inflammatorikus citokinek megkötésére. A kapszulát először 0,9% NaCl oldattal töltjük fel, majd az extrakorporális keringés elindítását követően a kapszulában minden időpillanatban összesen 120 ml vér található. Egy eszköz összesített adszorbeáló felszíne kb. 40 000 m2 (összehasonlításképp egy hagyományos hemodialízis membrán átlagos felszíne 2-2,5 m2). A gyakorlatban használható akár önállóan, akár vesepótló kezeléssel, szív-tüdő géppel vagy extrakorporális membrán oxigenátorral (ECMO) együtt. A szeptikus sokk kialakulásának első szakaszában, mint erre már utaltunk, a diszregulált immunválasz következtében mind a pro-, mind az anti-inflammatorikus rendszer aktivitása fokozódik, azonban a pro-inflammatorikus válasz kifejezettebb (1.ábra). A CytoSorb® képes koncentrációfüggő módon irreverzibilisen adszorbeálni a vérben keringő pro- és antiinflammatorikus molekulákat: mivel szeptikus sokkban a proinflammatorikus molekulák vannak túlsúlyban, arányaiban ebből a csoportból köt meg többet, amivel elméletileg hozzájárulhat ahhoz, hogy helyreállhasson az élettani egyensúly, és a szervezet ismét átvehesse a kontrollt a gyulladásos válasz irányításában. részben ez magyarázza, miért a szeptikus sokk kialakulásának első 24 órájában számítunk a legXViii. éVfolyAm 4. Szám 2019. májuS 19 klinikum INTENZíV TEráPIA hatékonyabb eredményre a kezelés során [35]. A javulás patofiziológiai magyarázatát a gyulladásos válasz tompítása adja. Ennek révén ugyanis a pro-inflammatorikus citokinek szérumszintje lecsökken, ami az általuk okozott vazoplégia oldódását vonja maga után, ezáltal a keringéstámogatási igény is csökken. Ezt a jelenséget számos esetismertetés eredményei is alátámasztják (lásd alább). Annak ellenére, hogy mindezidáig nagy randomizált kontrollált vizsgálatok nem elérhetőek a témában, a CytoSorb® kezelés az elmúlt években egyre inkább teret hódított. A gyártó adatai alapján több mint 46 000 adszorpciós kezelést végeztek több mint 700 centrumban világszerte [32]. A kezelés hatékonyságáról rendelkezésre álló adataink mindezidáig főleg állatkísérletekből, esettanulmányokból, obszervációs vizsgálatokból és néhány klinikai vizsgálatból származnak. általánosságban a citokinadszorpciós terápiával kapcsolatos állatkísérleti adatok pozitív eredményt mutattak a keringő citokinek szintjének csökkenése, valamint a fehérvérsejtek gyulladásos válasza tekintetében, amit javuló hemodinamikai paraméterek és jobb túlélés kísért [35]. Egy közelmúltban végzett állatkísérletben patkányokat oltottak be endotoxinnal, majd az állatok CytoSorb® citokinadszorpciós kezelésben részesültek. Eredményeik alapján akár 50%-os csökkenés is megfigyelhető volt az IL-6, IL-10 és a tumor nekrózis faktor (TNF)-α, plazmaszintekben már 2 órával a kezelés megkezdését követően, mindemellett javuló hemodinamikai stabilitás és fokozott rövidtávú túlélés következett be [32]. Egy másik patkánykísérletben coecum ligációt és punkciót követően az állatokat hemoadszorpciós kezelésnek vetették alá. A kezelés javuló vese-, és májfunkciót eredményezett a kontroll csoporthoz képest [36]. A humán vizsgálatokat tekintetében limitált mennyiségben áll rendelkezésünkre adat. Kellum és mtsai, 1886 pneumoniában szenvedő páciens adatait vizsgálva azt találták, hogy az emelkedett pro-, és anti-inflammatorikus citokin szintek előrejelezhetik a szeptikus sokk kialakulását és összefüggésben állnak a mortalitással [37]. Mind pro-, mind antiinflammatorikus citokineket vizsgáltak (IL-6, TNF, IL-10). Mind a három vizsgált molekula szintjét emelkedettnek találták az első vizsgálati napon. A legmagasabb koncentrációkat halálos kimenetelű szepszisben mérték, a legalacsonyabbakat pedig közösségben szerzett pneumonia miatt kezelt betegeknél. Halál legnagyobb valószínűséggel azoknál a pácienseknél következett be, akiknél mind a pro-inflammatorikus IL6, mind az anti-inflammatorikus IL-10 emelkedett volt (kockázati arány 20,5; 95% konfidencia intervallum 10,8–39,0, p<0,001). Számos különböző életveszélyes kórképet és állapotot jellemez citokin túlprodukció, többek között szepszis, trauma, nagy műtét utáni állapot, vírusinfekciók, akut respirációs distressz szindróma (ArDS), súlyos égés, akut pancreatitis és májcirrózis; tucatnyi olyan esetet közöltek, amelyeknél alkalmazták a CytoSorb® kezelést, beleértve a fulmináns májelégtelenséget [38], β-hemolizáló streptococcus-indukálta nekrotizáló fasciitist [39], többszervi elégtelenséggel járó szeptikus sokkot [40] és rhabdomyolízist [41]. Ahogy a koráb- 20 imE – intErdiSzCiplináriS mAgyAr EgéSzSégügy ban már említett állatkísérletek mutatták, emelkedett citokinszint jellemzi a donorkondícionálást is szervátültetés előtt. Ezt összefüggésbe hozták az átültetett szervek diszfunkciójával mind átültetés előtt, mind utána [42,43]. Egy közelmúltbeli klinikai vizsgálat szerint a hagyományos eljárás kiegészítve citokin-adszorpcióval hozzájárulhat a beültetett szerv élettartamának növekedéséhez [43]. Schadler és mtsai, 97 gépi lélegeztetett szeptikus beteget vizsgáltak, akik 7 egymást követő napig napi 6 órán keresztül részesültek hemoadszorpciós kezelésben. Habár 24 órás időintervallumot vizsgálva nem találtak szignifikáns különbséget a kontroll csoporthoz képest, a kezelt csoportban az IL-6 redukció aránya magasabb volt [44]. Intézetünk nemrégiben, elsőként publikálta azt a prospektív, kontrollált, randomizált – „proof of concept, pilot” -, klinikai vizsgálatát, amely a CytoSorb® kezelést mint önálló terápiás modalitást tesztelte: „Adsorbtion of Cytokines Early in Septic Shock, the ACESS-trial”. Célunk, a szeptikus sokk megjelenésétől számított 24 órán belüli (azaz korai), egyetlen 24 órás önálló CytoSorb® kezelés hatásának vizsgálata volt. Összesen 20 beteget vontunk be, akiket két csoportra randomizáltunk: CytoSorb® kezelt (n=10) és kontroll (n=10). A kezelés 24 órájának leteltét követően a kezelt csoport vazopresszor (noradrenalin) szignifikánsan, 70%-kal csökkent a kontroll csoportéhoz képest, és ezzel együtt szignifikáns szérum PCT-szint csökkenést is észleltünk [45]. Eredményeink elsőként támasztják alá azt a feltevést, hogy a kezelés gyorsabban vezet hemodinamikai stabilitáshoz, mint a hagyományos terápia, és a gyulladásos válasz modulációja mérhető a szérum PCT-szint nyomon követésével. A Jénai Egyetemen működtetünk egy CytoSorb®-regisztert, és minden CytoSorb® felhasználót arra ösztökélünk, hogy a kezelt betegei adatait töltse fel egy online felületen. Ennek legutóbb publikált eredményei arra utalnak, hogy a túlélést is kedvezően befolyásolhatja a citokinadszorpció [46]. 198 kezelt beteg közül 135 szenvedett szeptikus sokkban. Ezen betegek prediktív mortalitása az intenzív osztályos felvételkor 80% volt, (az átlag APACHE pontszám 33), míg a valós mortalitás szignifikánsan alacsonyabb, 65% volt. A nagy klinikai vizsgálatok eredményei még váratnak magukra, azonban az eddig rendelkezésre álló adatok alapján azt feltételezzük, hogy a citokin adszorpciós terápia biztonságos, mivel semmilyen káros, a kezeléssel közvetlenül összefüggő mellékhatást ezidáig nem írtak még le. Emellett enyhítheti a gyulladásos választ, különös tekintettel a citokinek plazmaszintjének csökkenésére, és drámaian redukálja a betegek keringéstámogatási igényét. BEtEgSzElEkCió, időzítéSi StrAtégiA általánosságban, a kritikus állapotú betegek ún. adjuváns terápiájának indikációja nem egyértelmű. A gondos betegválasztás elengedhetetlen, mivel ezek a kezelések – mint a CytoSorb® is – drága, adott esetben invazív beavatkozások. Ennek megfelelően az első válaszra váró kérdés: mely páciensek profitálhatnak a legtöbbet a citokinadszorpció? XViii. éVfolyAm 4. Szám 2019. májuS klinikum INTENZíV TEráPIA 2. ábra Az adjuváns kezelés indikációjának döntési algoritmusa A CytoSorb® kezelést illetően a mi javaslatunk, hogy amennyiben a hagyományos kezelés – mint adekvát reszuszcitáció, megfelelő góctalanítás, és több órányi szervtámogató kezelés –, ellenére perzisztál a szeptikus sokk, azaz magas keringéstámogatási igény és többszervi elégtelenség áll fenn, és mindezt magas PCT szint is kíséri, szóba jöhet adjuváns kezelésként [32, 34, 47]. A döntési folyamatot a 2. ábra foglalja össze [16]. Jelenleg nem ismert olyan biomarker, ami arany standardnak számíthatna a pro-inflammatorikus válasz monitorozásában annak érdekében, hogy a lehető legjobb időpillanatban kezdhessük ez a citokinadszorpciós terápiát. Jelenleg a legtöbb tapasztalat és ismeret a PCT-vel kapcsolatban áll rendelkezésre [48]. Fontos azonban megjegyezni, hogy kizárólag biomarkerek és szigorúan meghatározott értékek alapján döntést hozni félrevezető lehet. Egyrészt az abszolút számértékek egyéni válaszreakciókat tükröznek, az egyének között nagy eltérések lehetnek. Ezt figyelembe véve az egyéni kinetika megfigyelése informatívabb lehet [18]. Másrészt a biomarker értékeket mindig a klinikai kép kontextusában kell értékelni. A legtöbb beteg órákon belül jelentős javulást mutat standard kezelés hatására, tehát nincs szükségük adjuváns terápiára. Azonban azok, akik mindezek ellenére nem mutatnak javulást, további segítségre szorulhatnak, és ekkor jön szóba az extrakorporális citokinadszorpció. A kezelés időzítését tekintve többé-kevésbé egyetértés van a szakmán belül: eredménytelen, vagy nem kielégítő hatással járó adekvát reszuszcitáció után korán, lehetőleg a szeptikus sokk első 24 órájában [32,34] tanácsos elkezdeni. A legnagyobb kihívást itt tehát az jelenti, hogy azonosítani tudjuk azt az időpontot, amikor a kezelés lehető legjobb eredményeket hozhatja. A kezelés időtartamát tekintve a legtöbb központ a gyártó ajánlását követi, amely szerint egy kapszula egy 24 órás imE – intErdiSzCiplináriS mAgyAr EgéSzSégügy kezelésre alkalmas [31], azonban ez egy önkényesen meghatározott időtartam, evidencia nélkül. Egy jelenleg is folyó vizsgálatunkban PCT-szinteket mérünk a CytoSorb® kapszula előtt és után, mivel a PCT könnyen, rutinszerűen mérhető és beleesik abba a mérettartományba, amelyben a CyotSorb molekulákat köt meg. Az adatok részelemzése azt mutatja, hogy a kezelés megkezdését követően az eszköz már a rajta átfolyó vérben található PCT több mint 90%-át adszorbeálta, míg 12 órával később ez a változás már csak 10% volt, a következő 12 órában pedig már nem volt kimutatható szignifikáns különbség [45]. Habár ezek az adatok csak a PCT-re vonatkoznak, eredményeink azt sugallják, érdemes lehet citokineket és egyéb molekulákat is vizsgálni ebben a kontextusban. Amennyiben a kapszula általunk észlelt „kimerülése” a többi citokinre is vonatkozik, úgy érdemes lehet nem 24, hanem 12 óránként cserélni azt a legnagyobb hatékonyság érdekében. A következő fontos kérdés, hogy mikor hagyjuk abba a kezelést. A legtöbb közleményben a leglátványosabb hatás a vazopresszor igény csökkenése volt a kezelés folyamán, ezért ésszerűnek tűnik, hogy a sokk megszűnését („shock reversal”) tekintsük elsődleges szempontnak. Vannak adataink arra vonatkozóan, hogy a kapilláris integritás szintén jelentős javulást mutat CytoSorb® kezelés során. Egy humán endotélsejteken végzett ex vivo kísérletben, szeptikus sokkos beteg CytoSorb® kezelés előtt, illetve 24 órával utána levett szérumával kezeltek sejteket [49]. Eredményeik alapján a transzendoteliális ellenállás drámaian javult a CytoSorb® kezelés hatására. Ezt figyelembe véve a kapilláris permeabilitás fokozódására utaló paraméterek mérése (pl. extravaszkuláris tüdővíz) hasznos információval szolgálhat a terápia hatékonyságának megítélésére. A gyártó ajánlása szerint 7 egymást követő napon alkalmazható a kapszula [31]. A klinikai gyakorlatban a terápia hossza XViii. éVfolyAm 4. Szám 2019. májuS 21 klinikum INTENZíV TEráPIA egyéni döntésen alapul. A kezelés felfüggesztése a klinikai kép gondos értelmezésén kell alapuljon. Fontos észben tartani, hogy mivel az állapot súlyosságára vonatkozó biomarkerek (pl. PCT) az adszorpciós spektrumba esnek, az érték csökkenése fals pozitív eredményt mutathat. Mindezek alapján további vizsgálatok szükségesek ahhoz, hogy meghatározzuk a különböző betegcsoportokra vonatkozó optimális kezelési időtartamot. A CytoSorb® nemcsak citokineket, de számos egyéb molekulát is eltávolít a szérumból, többek között a szabad hemoglobint, a mioglobint, bilirubint, epesavakat és bizonyos gyógyszereket, például a venlafaxint, ticagrelort, meropenemet és a vancomycint [50]. A szeptikus sokk vonatkozásában az antibiotikumot nyilvánvalóan a legfontosabbak, amit figyelembe kell vegyünk ezek közül. Felveti a kérdést, vajon szükséges-e ezen gyógyszerek szérumszintjének monitorozása IrODALOMJEGYZéK [1] Kaukonen K-M, Bailey M, Suzuki S, Pilcher D, Bellomo r: Mortality related to severe sepsis and septic shock among critically ill patients in Australia and New Zealand, 2000– 2012. JAMA. 2014;311:1308. [2] Gaieski DF, Edwards JM, Kallan MJ, Carr BG: Benchmarking the incidence and mortality of severe sepsis in the United States. Crit Care Med. 2013;41:1167–74. [3] Torio CM, Andrews rM: National inpatient hospital costs: the most expensive conditions by payer. HCUP Statistical Brief #160. Agency for Healthcare research and Quality, rockville, MD. 2013 http://www.hcup-us.ahrq.gov/reports/ statbriefs/sb160.pdf. Megtekintve 2018 nov 16. [4] ProCESS Investigators: A randomized trial of protocolbased care for early septic shock. Process trial. N Engl J Med. 2014;370:1–11. [5] Thiel P, Schmidt K, Mueller F, Ludewig K, Brunkhorst F, Gensichen J: The Jena Sepsis registry: a prospective observational registry for patients with severe sepsis or septic shock, supported by primary care. Infection. 2011; 39:S138–9. [6] Alejandria M, Lansang M, Dans L, Mantaring JB III: Intravenous immunoglobulin for treating sepsis, severe sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst rev. 2013;(9):CD001090. [7] Szakmany T, Hauser B, radermacher P: N-acetylcysteine for sepsis and systemic inflammatory response in adults. Cochrane Database Syst rev. 2012:CD006616. [8] Lukaszewicz AC, Payen D: Purification methods: a way to treat severe acute inflammation related to sepsis? Crit Care. 2013;17:3–4. [9] Harder J, Schröder JM, Gläser r: The skin surface as antimicrobial barrier: present concepts and future outlooks. Exp Dermatol. 2013;22:1–5. [10] Baroni A, Buommino E, De Gregorio V, ruocco E, ruocco V, Wolf r: Structure and function of the epidermis related 22 imE – intErdiSzCiplináriS mAgyAr EgéSzSégügy citokinadszorpciós kezelés során. Ez a probléma is válaszra vár a jövőben. ÖSSzEfoglAláS Az extrakorporális citokin eltávolítást több mint 50 000 betegen tesztelték eddig, és biztonságosnak bizonyult számos olyan kritikus kórállapot kezelésében, amelyet a diszregulált immunválasszal és az ennek következtében kialakuló „citokin vihar”-ral hoztak összefüggésbe. A kezelt betegek száma világszerte növekszik, ez mutatja a pozitív tapasztalatokat, amelyeket a vizsgálatok után a klinikai rutinban is észlelnek. Idő kell még azonban ahhoz, hogy elegendő adat álljon rendelkezésünkre, mely alapján értékelni tudjuk a kezelés hosszútávú hatásait, a jelenleg megfigyelt rövidtávú előnyök mellett. to barrier properties. Clin Dermatol. 2012;30:257–62. [11] rudraraju r, Jones BG, Surman SL, Sealy rE, Thomas PG, Hurwitz JL: respiratory tract epithelial cells express retinaldehyde dehydrogenase ALDH1A and enhance IgA production by stimulated B cells in the presence of vitamin A. PLoS One. 2014;9:1–10. [12] Pelaseyed T, Bergström JH, Gustafsson JK et al.: The mucus and mucins of the goblet cells and enterocytes provide the first defense line of the gastrointestinal tract. Immunol rev. 2014;260:8–20. [13] Ghosh M: Secreted mucosal antimicrobials in the female reproductive tract that are important to consider for HIV prevention. Am J reprod Immunol. 2014;71:575–88. [14] Kompoti M, Michopoulos A, Michalia M, Clouva-Molyvdas PM, Germenis AE, Speletas M: Genetic polymorphisms of innate and adaptive immunity as predictors of outcome in critically ill patients. Immunobiology. 2015;220:414–21. [15] Zhang Q, raoof M, Chen Y et al.: Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature. 2010;464:104–7. [16] Hawchar F, Öveges N, Molnár Z.: Extracorporeal cytokine removal in septic shock. Springer Nature Switzerland AG, in J.-L. Vincent (ed), Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2019, p559-570, https://doi.org/ 10.1001/978-3-030-06067-1_43 [17] Sompayrac l.: How the immune system works. Chichester: Wiley-Blackwell; 2012. [18] Ferrara J, Abhyankar S, Gilliland D.: Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1. Transplant Proc. 1993;25:1216–7. [19] Trásy D, Tánczos K, Németh M et al.: Early procalcitonin kinetics and appropriateness of empirical antimicrobial therapy in critically ill patients. A prospective observational study. J Crit Care. 2016;34:50–5. [20] László I, Trásy D, Molnár Z, Fazakas J: Sepsis: from patXViii. éVfolyAm 4. Szám 2019. májuS klinikum INTENZíV TEráPIA hophysiology to individualized patient care. J Immunol res. 2015;2015:510436. [21] Nakada T, Oda S, Matsuda K, Sadahiro T, Nakamura M, Abe r: Continuous hemodiafiltration with PMMA hemofilter in the treatment of patients with septic shock. 4:5–6. [22] Honore PM, Jamez J, Wauthier M, et al.: Prospective evaluation of short-term, high-volume isovolemic hemofiltration on the hemodynamic course and outcome in patients with intractable circulatory failure resulting from septic shock. Crit Care Med. 2000;28:3581–7. [23] Peng Z, Simon P, rimmelé T, Clermont G, Kellum JA: Blood purification in sepsis: a new paradigm. Contrib Nephrol. 2010;65:322–8. [24] rimmelé T, Kellum JA: Clinical review: blood purification for sepsis. Crit Care. 2011;15:1–10. [25] Cole L, Bellomo r, Journois D, Davenport P, Baldwin I, Tipping P: High-volume haemofiltration in human septic shock. Crit Care Med. 2001;27:978–86. [26] Joannes-Boyau O, Bagshaw SM, Dewitte A, Spapen HD, Ouattara A: High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury (IVOIrE study): a multicentre randomized controlled trial. Intensive Care Med. 2013;39:1535–46. [27] Vincent J, Cohen J, Burchardi H, et al.: A pilot-controlled study of a polymyxin B-immobilized hemoperfusion cartridge in patients with severe sepsis secondary to intraabdominal infection. Shock. 2005;23:400–5. [28] Cruz DN, Antonelli M, Fumagalli r et al.: Early use of polymyxin b hemoperfusion in abdominal septic shock. JAMA. 2009;301:2445. [29] Payen DM, Lukaszewicz AC, Joannes-Boyau O, MartinLefevre L, Kipnis E: Early use of polymyxin B hemoperfusion in patients with septic shock due to peritonitis: a multicenter randomized control trial. Intensive Care Med. 2015;41:975–84. [30] Coudroy r, Payen D, Launey Y, et al.: Modulation by polymyxin-B hemoperfusion of inflammatory response related to severe peritonitis. Shock. 2017;47:93–9. [31] Dellinger rP, Levy MM, Opal SM, et al.: Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock, 2012. Intensive Care Med. 2013;39:165–228. [32] Cytosorbent Corporation. CytoSorb® fields of application. http://cytosorb-therapy.com/thetherapy/fields-of-application. Megtekintve 2018 nov. 18. [33] Bonavia A, Karamchandani K: Clinical utility of extracorporeal cytokine hemoadsorption therapy: a literature review. Blood Purif. 2018;17033:337–49. [34] Taniguchi T. Cytokine adsorbing columns. Contrib Nephrol. 2010;166:134–41. [35] Kogelmann K, Jarczak D, Scheller M, Drüner M. Hemoadsorption by CytoSorb® in septic patients: a case series. Crit Care. 2017;21:1–10. [36] ronco C, Brendolan A, Dan M et al: Adsorption in sepsis. Kidney Int. 2000;58:148–55. 36. Peng ZY, Wang HZ, Carter MJ et al: Acute removal of common sepsis mediators does imE – intErdiSzCiplináriS mAgyAr EgéSzSégügy not explain the effects of extracorporeal blood purification in experimental sepsis. Kidney Int. 2012;81:363–9. [37] Kellum J, Kong L, Fink MP et al: Understanding the inflammatory cytokine response in pneumonia and sepsis: results of the Genetic and Inflammatory Markers of Sepsis (GenIMS) Study. Arch Intern Med. 2007;167:1655–63. [38] Frimmel S, Schipper J, Henschel J, Tsui TY, Mitzner Sr, Koball S: First description of single-pass albumin dialysis combined with cytokine adsorption in fulminant liver failure and hemophagocytic syndrome resulting from generalized herpes simplex virus 1 infection. Liver Transpl. 2014;20: 1523–4. [39] Hetz H, Berger r, recknagel P, Steltzer H: Septic shock secondary to β-hemolytic streptococcus-induced necrotizing fasciitis treated with a novel cytokine adsorption therapy. Int J Artif Organs. 2014;37:422–6. [40] Basu r, Pathak S, Goyal J, Chaudhry r, Goel rB, Barwal A: Use of a novel hemoadsorption device for cytokine removal as adjuvant therapy in a patient with septic shock with multi-organ dysfunction: a case study. Indian J Crit Care Med. 2014;18:822–4. [41] Wiegele M, Krenn CG. Cytosorb™ in a patient with legionella pneumonia-associated rhabdomyolysis: a case report. ASAIO J. 2015;61:18–20. [42] Wilhelm MJ, Pratschke J, Beato F et al.: Activation of the heart by donor brain death accelerates acute rejection after transplantation. Circulation. 2000;102:2426–33. [43] Kellum JA, Venkataraman r, Powner D, Elder M, Hergenroeder G, Carter M: Feasibility study of cytokine removal by hemoadsorption in brain-dead humans. Crit Care Med. 2008;36:268–72. [44] Schädler D, Pausch C, Heise D et al: The effect of a novel extracorporeal cytokine hemoadsorption device on IL-6 elimination in septic patients: a randomized controlled trial. PLoS One. 2017;12:1–19. [45] Hawchar F, Öveges N, László I et al: Extracorporeal cytokine adsorption in septic shock: A proof of concept randomized, controlled pilot study. J Crit Care. 2019;49:172-178. [46] Friesecke S, Träger K, Schittek GA et al: International registry on the use of the CytoSorb® adsorber in ICU patients: study protocol and preliminary results. Medi Klin Intensivmed Notfallmed. 2017; [47] Becze Z, Molnár Z, Fazakas J: Can procalcitonin levels indicate the need for adjunctive therapies in sepsis ? Int J Antimicrob Agents. 2015;46:S13–8. [48] Trásy D, Molnár Z: Procalcitonin—assisted antibiotic strategy in sepsis. EJIFCC. 2017;28:104–13. [49] David S, Thamm K, Schmidt BMW, Falk CS, Kielstein JT: Effect of extracorporeal cytokine removal on vascular barrier function in a septic shock patient. J Intensive Care. 2017;5:1–5. [50] Morris C, Gray L, Giovannelli M: Early report: the use of Cytosorb TM haemabsorption column as an adjunct in managing severe sepsis: initial experiences, review and recommendations. J Intensive Care Soc. 2015;16:257– 64. XViii. éVfolyAm 4. Szám 2019. májuS 23 klinikum INTENZíV TEráPIA A SZErZőK BEMUTATáSA dr. hawchar fatime 2017-ben végzett a Szegedi Tudományegyetem általános Orvostudományi Karán. Tanulmányai mellett aktív tudományos diákköri tevékenységet folytatott, munkáit számos díjjal és ösztöndíjjal jutalmazták az egyetemen belül és nemzetközi konferenciákon is. 2017-18-ban PhD hallgatóként dolgozott az SZTE Anesztezio- prof. dr. molnár zsolt a Szegedi Tudományegyetem Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézetének tanszékvezető egyetemi tanára. Orvosi diplomáját Pécsett szerezte 1988-ban, majd a Pécsi Orvostudományi Egyetem Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézetében kezdett dolgozni. Szakképzésének jelentős részét Angliában szerezte meg (1992-1997), ahol 19951997 között mint klinikai kutatói dolgozott a University Hospital Aintree, Liverpool, UK kórházban. Hazatérését követően 1999-ben PhD fokozatot szerzett a Pécsi Tudományegye- lógiai és Intenzív Terápiás Intézeténél. Kutatási témája a citokin adszorpciós terápia a szeptikus sokk első 48 órájában, mellyel kapcsolatos méréseit most rezidensi feladatai mellett folytatja tovább. A témában megjelent eredeti elsőszerzős közleménye 2019-ben a Journal of Critical Care című folyóiratban, valamint 2 összefoglaló dolgozat a Journal of Emergency Medicine and Critical Care-ben, valamint az Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2019-es kiadásában. temen. 2004-ben habilitált, majd 2008-ban megkapta egyetemi tanári kinevezését. 2009-ben nevezték ki a Szegedi Tudományegyetem tanszékvezető professzorának, ahol azóta is dolgozik. Az elmúlt 15 évben csaknem 30 nemzetközi közleménye jelent meg, elsősorban az intenzív terápia tárgykörében. Fő kutatási témái: szepszist kísérő hemodinamikai változások, gépi lélegeztetés, folyadékterápia, gyulladásos markerek, oxigénadósság és mérése, valamint perioperatív intenzív terápia. Jelenleg is számos klinikai és állatkísérletes vizsgálat vezetője, valamint tagja több cég nemzetközi orvosi szaktanácsadó testületének (PULSION Medical; Linde AG; Biotest AG, Germany). Katéteres eljárások mellkas feltáró műtétek helyett áttörést hoztak a legújabb amerikai vizsgálatok a szívgyógyászatban, amely nyomán a katéteres eljárások térnyerése várható a mellkas feltáró műtétekkel szemben, már nemcsak a nagy műtéti kockázatú, hanem a betegek szélesebb körében is. Egyebek mellett erről is szó volt a magyar kardiológusok társaságának ez évi kongresszusán. dr. Csanádi zoltán a társaság frissen beiktatott elnöke szerint ez az eredmény forradalmi, alapjaiban változtatja meg a jövőben az aortabillentyű betegek gyógyítását. A közelmúltban bejelentett amerikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a súlyos aortabillentyű-szűkület katéteres kezelése kiválthatja a mellkas megnyitással járó műtéteket a betegek szélesebb körében. Vagyis nemcsak azok számára jelent megoldást, akiknél magas kockázatú a hagyományos sebészi megoldás, hanem az alacsony vagy közepes műtéti kockázattal rendelkező betegek számára is kíméletesebb és egyéb szempontból is előnyösebb lehet ez az eljárás: nemcsak kevesebb szövődménnyel, kockázattal, de gyorsabb felépüléssel is számolhatnak a betegek. „Ezt a beavatkozást, a katéteres aortabillentyű-beültetést (az angol kifejezés betűszava TAVI) az aortabillentyű-szűkület kezelésére fejlesztették ki, ami a 75 évnél idősebb emberek 5 százalékát érinti, egyharmaduknál szóba sem jöhet a nyitott szívműtét annak magas kockázata miatt. Műtét nélkül súlyos billentyű szűkület esetén a betegek mintegy fele 1 éven belül meghal. Eredetileg a TAVI beavatkozás kifejlesztésének a célja az volt, hogy ezeknek a betegeknek a túlélését és életminőségét javítsa. Az új eredmények alapján a katéteres módszer a betegek többségénél szóba jön, az Egyesült államokban már az aortabillentyű-szűkületek kezelésében a katéteres módszert gyakrabban alkalmazzák, mint a szívsebészeti megoldást. A műbillentyű katéteres beültetése leggyakrabban a combverőéren keresztül, a mellkas megnyitása nélkül történik, mindössze 1-1,5 órát vesz igénybe, ellentétben a több órás szívműtéttel. A katéteres megoldást követően lényegesen rövidebb a lábadozási idő, a betegek néhány nap elteltével elhagyhatják a kórházat, nincs szükség több hetes kórházi tartózkodásra” – mondta Dr. Csanádi Zoltán professzor, a Debreceni Kardiológiai Intézet vezetője, a Magyar Kardiológusok Társaságának új elnöke. Arról, hogy egy adott betegnél a katéteres vagy a hagyományos sebészi eljárástól várható jobb eredmény, részletes kivizsgálást követően a kardiológust és a szívsebészt is magába foglaló, úgynevezett „heart team” dönt, illetve tájékoztatja a beteget a várható előnyökről és kockázatokról az egyik, vagy a másik megoldás esetén. A katéteres aortabillentyű műtétek száma a hazai centrumokban évről-évre nő, viszont így is még több mint egy év a várakozási idő, hosszabb, mint a szívsebészeti megoldások esetében. Forrás. Magyar Kardiológusok Társasága 24 imE – intErdiSzCiplináriS mAgyAr EgéSzSégügy XViii. éVfolyAm 4. Szám 2019. májuS