Intézmények:Országos Korányi Pulmonológiai Intézet Magyar Tüdőgyógyász Társaság, Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika Budapest
Évfolyam: XVIII. évfolyam
Lapszám:2019. / 5
Hónap:június
Oldal:25-31
Terjedelem:7
Rovat:KLINIKUM
Alrovat:TÜDŐGYÓGYÁSZAT
Absztrakt:
Az asztma heterogén betegség, amelyet légúti gyulladás jellemez. A kórtörténetben légúti tünetek szerepelnek – sípolás, nehézlégzés, mellkasfeszülés és köhögés –, amelyek időbeli és intenzitásbeli variabilitást mutatnak. A tünetek hátterében variábilis kilégzési áramláskorlátozottság áll. Az EMMI 2018 októberében elfogadta a megújított „egészségügyi szakmai irányelv − Az asztma diagnosztikájának, kezelésének és orvosi gondozásának alapelveiről felnőttkorban” című szakmai irányelvet, amely a következő 3 évben szabályozza a betegség ellátását, és számos újdonságot tartalmaz a korábbi változathoz képest a súlyos asztma kezelésének hazánkban is elérhető lehetőségei tekintetében. emellett 2019 májusában megjelent az új nemzetközi, asztma ellátását leíró Global Strategy for Asthma Management and Prevention irányelv, amely további újdonságokkal szolgál, leginkább az enyhe asztma korszerű kezelését illetően. A jelen közlemény a két új irányelv által leírt legfontosabb újdonságokat foglalja össze.
Angol absztrakt:
Asthma is a heterogeneous disease characterized by airway inflammation. Main symptoms consist of variable dyspnoea, shortness of breath and coughing. National guideline for the treatment of asthma was updated in 2018 in Hungary and contains many new aspects compared to the previous version. The International Global Strategy for Asthma Management and Prevention guideline was also renewed in May 2019 with novelties especially regarding mild and severe disease. This review summarizes the most important new knowledge con sidering asthma based on current national and inter national guidelines.
Intézmény: Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika Budapest
[1] Emberi Erőforrások Minisztériuma, Egészségügyért Felelős Államtitkárság. Egészségügyi szakmai irányelv − Az asztma diagnosztikájának, kezelésének és orvosi gondozásának alapelveiről felnőttkorban (00819 irányelv; 2015-2018). www.oep.hu
[2] Tamási L és mtsai: Az asztma diagnosztikájának, kezelésének és gondozásának alapelvei felnőtt korban MEDICINA THORACALIS (BUDAPEST) 65:(5) pp. 307- 328. (2012).
[3] Global Strategy for Astma Management and Prevention, 2019. www.ginastma.org
[4] Országos Egészségbiztosítási Pénztár. Az asztma bronchiale diagnosztikája és gyógyszeres kezelése felnőttkorban – finanszírozási eljárásrendje. 31/2010 EüM rendelet, 37. melléklet
[5] Patel M, Pilcher J, Reddel HK, Pritchard A, Corin A, Helm C, Tofield C, Shaw D, Black P, Weatherall M, Beasley R: SMART Study Group. Metrics of salbutamol use as predictors of future adverse outcomes in asthma. Clin Exp Allergy. 2013 Oct;43(10):1144-51.
[6] Haselkom, JACI 2009. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci. 2009.07.035.
A cikket sikeresen a könyvepolcára helyeztük!
Tisztelt Felhasználónk!
A cikket a könyvespolcára helyeztük. A későbbiekben
bármikor elérheti a cikket a könyvespolcán található listáról.
A cikk megtekintéséhez onine regisztráció szükséges!
Tisztelt Látogató!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk az IMEONLINE cikkadatbázisához tartozik, melynek olvasása online regisztrációhoz kötött.
A regisztrálást követően fogja tudni megtekinteni a cikk tartalmát!
A megadott cikk nem elérhető!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk nem elérhető a rendszerben!
A megadott cikk nem elérhető!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk nem elérhető a rendszerben!
Sikeresen szavazott a cikkre!
Tisztelt Felhasználónk!
Köszönjük a szavazatát!
A szavazás nem sikerült!
Tisztelt Felhasználónk!
Ön már szavazott az adott cikkre!
Cikk megtekintése
Tisztelt Felhasználónk!
A cikk több nyelven is elérhető! Kérjük, adja meg, hogy melyik nyelven kívánja megtekinteni az adott cikket!
Cikk megtekintésének megerősítése!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekintetni kívánt cikk tartalma fizetős szolgáltatás.
A megtekinteni kívánt cikket automatikusan hozzáadjuk a könyvespolcához!
A cikket bármikor elérheti a könyvespolcok menüpontról is!
klInIkum TüDőGyóGyÁSzAT Aktualitások az asztma bronchiale kezelésében Prof. Dr. Tamási Lilla1, Prof. Dr. Müller Veronika1, Dr. Kovács Gábor2 1 Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika, Budapest, 2 Országos Korányi Pulmonológiai Intézet, Budapest, Szakmai Kollégium Tüdőgyógyászati Tagozat Elnök Az asztma heterogén betegség, amelyet légúti gyulladás jellemez. A kórtörténetben légúti tünetek szerepelnek – sípolás, nehézlégzés, mellkasfeszülés és köhögés –, amelyek időbeli és intenzitásbeli variabilitást mutatnak. A tünetek hátterében variábilis kilégzési áramláskorlátozottság áll. Az emmI 2018 októberében elfogadta a megújított „egészségügyi szakmai irányelv − Az asztma diagnosztikájának, kezelésének és orvosi gondozásának alapelveiről felnőttkorban” című szakmai irányelvet, amely a következő 3 évben szabályozza a betegség ellátását, és számos újdonságot tartalmaz a korábbi változathoz képest a súlyos asztma kezelésének hazánkban is elérhető lehetőségei tekintetében. emellett 2019 májusában megjelent az új nemzetközi, asztma ellátását leíró global strategy for Asthma management and prevention irányelv, amely további újdonságokkal szolgál, leginkább az enyhe asztma korszerű kezelését illetően. A jelen közlemény a két új irányelv által leírt legfontosabb újdonságokat foglalja össze. Asthma is a heterogeneous disease characterized by airway inflammation. Main symptoms consist of variable dyspnoea, shortness of breath and coughing. National guideline for the treatment of asthma was updated in 2018 in Hungary and contains many new aspects compared to the previous version. The international Global Strategy for Asthma Management and Prevention guideline was also renewed in May 2019 with novelties especially regarding mild and severe disease. This review summarizes the most important new knowledge considering asthma based on current national and international guidelines. A kérdés AktuAlItásA Az asztma heterogén betegség, amelyet légúti gyulladás jellemez. A kórtörténetben légúti tünetek szerepelnek – sípolás, nehézlégzés, mellkasfeszülés és köhögés –, amelyek időbeli és intenzitásbeli variabilitást mutatnak. A tünetek hátterében variábilis kilégzési áramláskorlátozottság áll [1, 2]. Az asztmás légúti gyulladás következményes légúti hiperreaktivitással jár, amelynek eredményeként visszatérő sípoló légzéssel, nehézlégzéssel, mellkasi feszüléssel és köhögéssel járó epizódok alakulnak ki. Az Emberi Erőforrások Minisztériuma, Egészségügyért Felelős Államtitkárság 2018 októberében elfogadta a megújított „Egészségügyi szakmai irányelv − Az asztma diagnosztikájának, kezelésének és orvosi gondozásának alapelveiről felnőttkorban” című szakmai irányelvet, amely a következő 3 évben szabályozza a betegség ellátását, és számos újdonságot tarIme – InterdIszcIplInárIs mAgyAr egészségügy talmaz a korábbi változathoz képest a súlyos asztma kezelésének hazánkban is elérhető lehetőségei tekintetében [1]. Emellett 2019 májusában megjelent az új nemzetközi, asztma ellátását leíró Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA) irányelv, amely további újdonságokkal szolgál, leginkább az enyhe asztma korszerű kezelését illetően [1, 2, 3]. Az újdonságok egy részét a hazai felnőttkori asztmára vonatkozó finanszírozási protokoll [4] már tartalmazza, azonban néhány ismeret teljesen új. A jelen közlemény a két új irányelv által leírt legfontosabb újdonságokat foglalja össze [1, 3], részben az enyhe, részben a súlyos asztma vonatkozásában, a kérdéskör nagy volumene miatt természetesen a teljesség igénye nélkül. Az Asztmás beteg állApotfelmérése Az asztma osztályzásának alapja a kontroll foka (szintje), és a beteg asztma okozta rizikójának felmérése. A kezelés célja a minél teljesebb tünetmentesség, a betegség kontrolljának elérése és tartós, biztonságos fenntartása, minél kisebb jövőbeli rizikó mellett, illetve rizikótényező nélkül. Az asztma tüneti kontrolljának három szintje különböztethető meg: a kontrollált, a részlegesen kontrollált, valamint a nem kontrollált betegség [1]. Emellett figyelembe kell venni a beteg asztma okozta rizikótényezőit. Alapvetően az asztma 3 szempontból jelent kockázatot a betegnek [3, 4]: • Exacerbáció kialakulásának kockázata, ún. exacerbációs rizikó • A tartós / fixált légúti obstrukció kialakulásának rizikója • A gyógyszermellékhatások esetleges kialakulása jelentette rizikó. 1. táblázat Az asztmás beteg kontrollszint-felmérése XVIII. éVfolyAm 5. szám 2019. júnIus-júlIus 25 klInIkum TüDőGyóGyÁSzAT Az 1. táblázat az asztma tüneti kontrollszint alapján történő osztályzásának klinikai jellemzőit, a 2. táblázat pedig a fokozott jövőbeli rizikót jelentő tényezőket mutatja be. Általánosságban elmondható, hogy a tartósan kontrollált állapot az exacerbációk számának és az asztma jövőbeli rizikójának a csökkenését eredményezi. nyisége az asztma okozta halálozás, illetve az exacerbációk kialakulásának független rizikótényezői [3, 5, 6]. Az enyhe asztma tekintetében több újdonság szerepel a friss nemzetközi irányelvben. Ismert, hogy enyhe asztmában szenvedő betegek esetén is súlyos kockázatokkal szembesülünk: • a heveny felnőtt asztmás esetek 30–37%-a, • az életveszélyes asztma esetek 16%-a, • az asztma miatti halálesetek 15–20%-a ebben a betegcsoportban történik. A exacerbációkat kiváltó okok sokfélék lehetnek (vírusok, bakteriális fertőzések, pollen expozíció, légszennyezés, rossz inhalációs kortikoszteroid adherencia), azonban emellett a rendszeres vagy túlzott SABA használat is súlyos nemkívánatos hatásokkal járhat: • ún. béta-receptor down-regulációt, csökkent béta-receptor számot eredményezhet a légutakban, amely miatt csökken a bronchusok védelme a spazmustól, és még béta-agonista hatásra sem tágíthatók a légutak, csökkent hörgőtágító válasz alakul ki; • felerősítheti a légúti eozinofil gyulladást; • évi 3 vagy több doboz SABA használata mellett (átlagosan 1,7 adag/nap) magasabb a sürgősségi vizitek kockázata; • az évi ≥12 doboz SABA használata mellett megnövekszik az asztmás halálozás kockázata. Az AsztmA kezelésének kIVálAsztásA és gyógyszerbeVItelI útjA 2. táblázat A rossz kimenetel rizikótényezői asztmában, illetve az asztma okozta halálozás rizikótényezői (SABA, rövid hatású β2-agonista; ICS, inhalációs kortikoszteroid; FEV1, kilégzési másodperctérfogat; PEF, kilégzési csúcsáramlás; SCS, szisztémás kortikoszteroid). • • Az asztmás beteg komplex felmérése tehát két tényezős: Tüneti kontroll: az utolsó 4 hétre jellemző tüneti kontroll szint felmérése; Rizikóbecslés: a rossz kimenetel kockázatának felmérése, beleértve a légzésfunkciót. Asztmában a rossz kimenetel tehát lehet exacerbáció kialakulása, fixált légúti obstrukció kialakulása, vagy gyógyszermellékhatás fellépte. Az új GINA irányelv kiemeli a magas rövid hatású β2-agonista (SABA) rohamoldó igényt, mint az exacerbációs és mortalitási rizikó fontos tényezőjét: a salbutamol igény havonta 1 dobozt meghaladó-, illetve évente két dobozt meghaladó meny- 26 Ime – InterdIszcIplInárIs mAgyAr egészségügy Az asztma kezelés hosszú távú céljai a tüneti kontroll fenntartása, illetve a betegség okozta kockázat csökkentése, megszüntetése (a jövőbeli exacerbáció, a fixált áramláskorlátozottság és gyógyszermellékhatás kialakulását szükséges megelőzni). Ennek érdekében a betegség gondozása, tartós kezelése 3 lépés ismétléséből áll: kontrollszint-felmérés, terápia beállítás, ellenőrzés. Az asztma kezelésének gyógyszerbevitele lehet inhalációs, orális vagy parenteralis bejuttatás. A javasolt gyógyszerbeviteli mód az inhaláció, ugyanis így a készítmény azonnal a hatás helyszínére kerül, a szükséges dózis minimális, a szisztémás mellékhatások valószínűsége pedig jelentősen csökken. Ehhez különböző technikával működő belégzőeszközök állnak rendelkezésre: hajtógázzal, túlnyomással működő adagoló aeroszolok, amelyeket az angol név alapján adagolószelepes aeroszolnak nevezünk (MDI: metered dose inhaler), szárazporbelégzők (DPI: dry powder inhaler), és vizes gyógyszeroldatot porlasztó eszközök (gépi porlasztók). A kezelés sikeressége nagymértékben függ a megfelelő inhalációs eszköz kiválasztásától, és a beteg által történő helyes alkalmazásától. Fontos, hogy a készüléket elhagyó gyógyszer megfelelő hányada érje el a tüdőt (magas pulmonális depozíció), és minél kisebb menynyiség csapódjon le a száj-garat üregben (ez a frakció okozhat lokális mellékhatást). A tüdőbe kerülő rész esetében előnyös, ha a közepes- és kislégutak területére nagy arányban jut a gyógyszerből (ez a megfelelő intrapulmonalis distribúció, ami XVIII. éVfolyAm 5. szám 2019. júnIus-júlIus klInIkum TüDőGyóGyÁSzAT azért fontos, mert az asztmás gyulladás jelentős része a közepes- és kislégutakban zajlik). A sikeres kezelés nélkülözhetetlen eleme a megfelelő eszközhasználat, betegbarát eszközök alkalmazása. Az inhalációs eszközök helyes használatának betanítása és az eszközhasználat rendszeres ellenőrzése tüdőgyógyász vagy tüdőgyógyász-allergológus szakorvos feladata; e fontos kompetenciák elsajátítása a tüdőgyógyász szakorvosképzési curriculum részét képezi, más szakvizsgákhoz jelenleg ilyen jellegű képzés nem tartozik. Az asztma lépcsőzetes kezelésének GINA 2019 által javasolt új algoritmusát az 1. ábra mutatja be [3]. Az AsztmA kezelésében HAsznált gyógyszerek – A fenntArtó terápIA gyógyszereI Inhalációs kortikoszteroidok (Ics: inhaled corticosteroid) A leghatékonyabb gyulladáscsökkentők asztmában az inhalációs kortikoszteroidok; az asztma fenntartó kezelésének alapját jelentik. Nagyszámú vizsgálattal igazolt, hogy csökkentik a tüneteket, javítják a tüdőfunkciót, az életminőséget, csökkentik az exacerbációk gyakoriságát és súlyosságát, valamint az asztma mortalitását. A jelenleg hazánkban elérhető inhalációs kortikoszteroidok a következők: beclometason, budesonid, fluticason-propionát, fluticason-furoát, ciclesonid. Az ICS-ek hatékonysága és biohasznosulása különböző, a relatíve lapos dózis-válasz görbéjük miatt azonban viszonylag kisszámú vizsgálat tudott klinikailag releváns különbséget kimutatni az egyes molekulák között. A legtöbb molekula klinikai hatékonysága függ a belégzőeszköztől (az eszköz által biztosított pulmonális depozíciótól), erre tekintettel kell lenni a terápia megválasztása vagy változtatása során. ICS alkalmazása mellett szisztémás mellékhatással csak magas dózis évtizedekig történő alkalmazása esetén nagyon ritkán lehet számolni, lokális mellékhatásaik az alábbiak lehetnek: orális candidiasis, rekedtség, a hangképzés zavarai, esetleg irritáció okozta köhögés. Ezek előfordulási gyakorisága csökkenthető az alkalmazásukat követő szájöblítéssel, illetve olyan hatóanyagok alkalmazásával, amelyek a gyógyszerbeviteli eszközben és a száj-garat üregben inaktív formában vannak jelen, majd a tüdőben képződik belőlük az aktív, farmakológiai hatással rendelkező molekula. leukotriénreceptor-antagonisták (ltrA)/antileukotriének Az LTRA készítmények gyulladáscsökkentő hatása elmarad az alacsony dózisú ICS-terápia gyulladásgátló hatásától. Adagolásuk felnőtteknél csak olyan esetekben javasolt, ahol ICS intolerancia, vagy ICS-tartalmú kezeléssel el nem érhető kontroll áll fenn. Hosszú hatású inhalációs béta-2-agonisták (lAbA: long acting beta-agonist) A LABA formoterol, salmeterol és vilanterol monoterápiaként asztmában nem alkalmazhatók, mivel nincs érdemi gyulladáscsökkentő hatásuk és monoterápiaként adva kétséges a biztonságosságuk. ICS hatóanyaggal kombinációban javasolt adagolásuk (az ICS adagjának emelése helyett nem megfelelő asztmakontroll esetén az ICS + LABA kombináció a preferált terápiás alternatíva). LABA kis, közepes vagy nagy dózisú ICSkezeléshez való hozzáadása asztmában javítja a tüneteket, csökkenti a rohamoldó gyógyszerek iránti szükségletet és az akut exacerbációk gyakoriságát, valamint a betegek nagyobb arányában eredményez kontrollált állapotot, mint a magasabb dózisú ICS-monoterápia. LABA + ICS kombinációt egy eszközben tartalmazó, ún. fix kombinációk rendelkezésre állnak: for- 1. ábra Az asztma fenntartó kezelésének algoritmusa. *6-11 éves gyermekeknek a teofillin nem ajánlott és a 3. lépcsőn közepes dózisú ICS javasolt; **A BDP/formoterolt vagy BUD/formoterolt tünetkövető adagolásban szedő betegeknek (csak olyan készítmény, amely erre vonatkozó indikációját a hatályos alkalmazási előirat tartalmazza; ***Tiotropium Respimat hozzáadott kezelésként indikált, gyakori exacerbációk esetén, 18 évek kor felett (eszközfüggő indikáció) [3]. Ime – InterdIszcIplInárIs mAgyAr egészségügy XVIII. éVfolyAm 5. szám 2019. júnIus-júlIus 27 klInIkum TüDőGyóGyÁSzAT moterol + beclometason, salmeterol + fluticason-propionat, formoterol + budesonid, salmeterol + budesonid, és vilanterol + fluticason-furoat fix kombinációk érhetők el. Újabb adatok a fix kombináció előnyét mutatják a külön komponensek együttes adagolásával szemben az asztmakontroll tekintetében. A salmeterol és a formoterol hörgőtágító hatásának időtartama hasonló, legalább 12 óra, a vilanterolé 24 óra. A formoterol hatása gyorsan kialakul, ami alkalmassá tesz egyes formoterol tartalmú ICS + LABA fix kombinációkat mind rohamoldásra, mind pedig a tünetek prevenciójára. Rohamoldóként történő alkalmazás során az ICS+formoterol készítmény hatékonysága és biztonságossága függ az inhalációs eszköztől. Ilyen adagolás melletti hatékonyságot igazoló, pozitív eredményű randomizált klinikai vizsgálatok történtek egyes formoterol + budesonid (pl. Turbuhaler) és formoterol + beclometason (extrafinom aeroszol) kombinációk esetében, amelyek a formoterol gyors hatáskezdete miatt a fenntartó kezelés mellett rohamoldóként is használhatók. Fontos, hogy csak azok a budesonid-formoterol vagy beclometason-formoterol tartalmú inhalációs eszközök alkalmazhatók rohamoldóként is, amelyek esetében ezt az adott készítmény alkalmazási előirata engedélyezi, hiszen nem minden eszköz felel meg tünetes állapot csökkentésére. teofillin A teofillin mérsékelt hörgőtágító, enyhe gyulladáscsökkentő hatású asztmában. Nyújtott hatású tablettás kiszerelési formája napi egyszeri vagy kétszeri adagolást tesz lehetővé (átlagos napi dózis 2×4 mg/ttkg). A teofillin hörgőtágító hatása a gyógyszer szérumkoncentrációjának a függvénye, az összefüggés lineáris, bár az individuális különbségek nagyok. Az asztma fenntartó kezelésében a nyújtott hatású teofillinek csak másodvonalbeli szerek, ICS kiegészítőjeként kevésbé hatékonyak, mint az ICS + LABA kombináció. Mindemellett alkalmazásuk során jó néhány mellékhatással kell számolni. A teofillin terápiás indexe (hatásos dózis/mellékhatást okozó dózis) előnytelen, a legkisebb hatékony dózis és a legnagyobb még tűrt adag közötti különbség kicsi. A terápiás szint 10-15 mg/L közötti érték. A teofillin mellékhatásai különösen magasabb, 10 mg/L szérumkoncentráció felett gyakoriak, 20 mg/L koncentráció felett pedig súlyosak lehetnek, ezért fenntartó kezeléshez a dózis gondos beállítása szükséges. Hosszú hatású inhalációs anticholinerg kezelés – tiotropium respimat A közepes/nagy dózisú ICS + LABA kezelés ellenére nem megfelelően kontrollált és exacerbációt okozó asztma kiegészítő kezelésére a napi egyszeri tiotropium Respimat hatásos és biztonságos. Alkalmazása súlyos asztmában (4. és 5. lépcső), valamint asztma és COPD együttes előfordulása esetén jön szóba, elsősorban közepes/nagy dózisú ICS+LABA kiegészítőjeként. Anti-Ige Az anti-IgE (omalizumab) perenniális allergiás etiológiájú súlyos perzisztáló asztmában jelent terápiás lehetőséget, egy 28 Ime – InterdIszcIplInárIs mAgyAr egészségügy adott (76-1500 IU/ml) tartományba eső, emelkedett szérumössz-IgE-szint esetén, ahol javítja az asztmakontrollt, mérsékli a tüneteket, csökkenti az akut exacerbációk számát, és a szisztémás kortikoszteroid iránti igényt. Indikációja: olyan asztmás betegek, akiknek pozitív bőrteszt vagy in vitro vizsgálat igazolja perenniális aeroallergénnel szembeni reaktivitását; akiknek a légzésfunkciója csökkent (FEV1<80%); valamint gyakori nappali tüneteik vagy éjszakai ébredéseik vannak; és akiknél dokumentáltan a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és tartós hatású inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása ellenére többszörös súlyos asztma exacerbációk lépnek fel. Adagja a szérum össz-IgE-szintjétől és a beteg testsúlyától függ. újdonságok a súlyos asztma kezelésében – Interleukin-5 (Il-5) gátló és Il-5 receptor-ellenes kezelés Az anti-IL-5 hatású szubkután adható mepolizumab és intravénásan adható reszlizumab specifikus, humanizált monoklonális antitestek, amelyek a keringő IL-5 molekulákhoz kötődve az IL-5 eozinofil sejteken lévő receptorokhoz való kötődését gátolják. Az IL-5 receptor-ellenes benralizumab az eozinofil- és immunsejtek felszíni IL-5 receptorához kötődve ezek antitestfüggő sejt-mediált citotoxicitás útján történő pusztulását okozza. Valamennyi készítmény csökkenti az eozinofil sejtek proliferációját és aktivitását, ezzel jelentősen mérsékelve az exacerbáció gyakoriságot, valamint a vér- és köpet eozinofíliát súlyos eozinofil sejtes asztmában. Az IL-5/IL-5 receptor gátló kezelések indikációja a nagydózisú ICS + LABA kezelés mellett nem kontrollált és exacerbációkat okozó súlyos asztma, amelyet perifériás eozinofília és a referenciaérték 80%-ánál alacsonyabb FEV1 kísér. További feltétel a laboratóriumi vérképvizsgálat által kimutatott magas perifériás eozinofil sejtszám (mepolizumab ≥150 sejt/μl a kezelés beállításakor, vagy az elmúlt 12 hónapban bármikor igazolható volt 300 sejt/μl; reszlizumab ≥400 sejt/μl; benralizumab ≥300 sejt/μl – ez utóbbi hazánkban még nem támogatott). szisztémás kortikoszteroidok A tartós szisztémás kortikoszteroid (SCS: systemic corticosteroid) kezelés − kéthetes lökésterápiánál hosszabb − súlyos nem kontrollált asztmában lehet indokolt, és egyértelműen mellékhatásokkal járhat. A tartós, folyamatos, akár nagy dózisú ICS-kezelés terápiás indexe (hatás/mellékhatás) minden esetben kedvezőbb, mint a szisztémás kezelésé. Parenteralis (iv., im.) alkalmazás folyamatos fenntartó kezeléshez ellenjavallt. Orális terápiához metilprednizolon javasolt (alacsonyabb mineralokortikoid aktivitása, rövidebb plazmafelezési ideje, rugalmasabb dozírozhatósága miatt). A fenntartó adag a legkisebb, az asztmakontrollt még biztosító dózis legyen. Tartós orális kortikoszteroid iránti igény esetén figyelembe kell venni, hogy a súlyos asztmások egy részében a tüdőfunkció nem normalizálható, a kontroll felmérésében esetükben a legjobb stabil állapotukban mért tüdőfunkció az irányadó és elérendő (esetükben nem kell normális légzésfunkció elérésére törekedni). XVIII. éVfolyAm 5. szám 2019. júnIus-júlIus klInIkum TüDőGyóGyÁSzAT Allergénspecifikus immunterápia (AIt) Szerepe az asztma ellátásában felnőttkorban limitált. bronchialis termoplasztika A bronchialis termoplasztika a légutak 3 ülésben történő rádiófrekvenciás helyi kezelése, amelyet nagymértékű placebo effektus kísér. A beavatkozásokat követő 3 hónapban emelheti az asztma exacerbációk rizikóját, a későbbiekben válogatott beteganyagon ezek ritkulását észlelték, azonban 60%-os FEV1 érték alatti betegek esetében még nem vizsgálták. A beavatkozásnak a tünetekre, légzésfunkcióra nincs hatása. Bizonytalan hatása és a kevés rendelkezésre álló adat miatt kizárólag etikai engedéllyel rendelkező klinikai vizsgálatok keretei között végezhető asztmában, tudományos adatok gyűjtése érdekében. Az AsztmA kezelésében HAsznált gyógyszerek – tünetI szerek, roHAmoldók gyors hatású inhalációs béta-2-agonisták (rAbA: rapid acting beta-agonist) RABA a választandó rohamoldó akut asztmás exacerbációban, asztmás tünetek jelentkezésekor és a preventíven alkalmazandó hörgőtágító terhelés indukálta brochokonstrikcióban. E célra a rövid hatású béta-agonista (SABA: short acting betaagonist) salbutamol és terbutalin alkalmazhatók elsősorban (fenoterol hazánkban ipratropiummal kombinálva áll rendelkezésre). A hosszú hatású formoterol hatáskezdete szintén gyors, de rohamoldóként csak ICS-kezeléssel együtt alkalmazható. A gyors hatású β2-agonisták használata szükség esetén javasolt. Amennyiben erre növekvő igény van, az az asztmakontroll romlását jelzi, és a fenntartó gyulladáscsökkentő terápia módosítását teszi szükségessé. Ha akut asztma okozta exacerbáció esetén nincs gyors és tartós javulás a belélegzett gyors hatású inhalált β2-agonistákra, szisztémás szteroid kúra kezdése ajánlott. A β2-agonista hörgőtágítók lehetséges mellékhatásai a következők: tremor, tachycardia, a hörgőtágító hatás tekintetében kialakuló tolerancia. A tremor a harántcsíkolt izomsejtek βreceptorainak stimulálásával kapcsolatos, krónikus kezelés során fokozatosan mérséklődik, a hozzászokás e tekintetben gyorsan kialakul. A kardiovaszkuláris mellékhatások dózisfüggőek, a javasolt terápiás adagok mellett nem jelentősek. A SABA/RABA túlhasználat az exacerbációk és az asztma halálozás bizonyított független rizikófaktorai. Már évi 3 db 200 adagot tartalmazó rohamoldó készítményt meghaladó SABA igény a mortalitás excesszív növekedésével jár együtt. További veszély a terhesség során, hogy amennyiben tünetesség terhes asztmásban a vajúdás/szülés időtartama alatt alakul ki, és a kismama a szülést megelőző 48 órában nagy dózisban használ SABA rohamoldó szert, a neonatális hipoglikémia lehetősége miatt az újszülött vércukorszintjét az első 24 órában monitorozni kell. A SABA túlhasználat okán a friss, 2019-es GINA irányelv fontos biztonságossági és terápiás újításokat tartalmaz. Biztonsági megfontolásból nem javasolja első választásként a kizárólag SABA alapú kezelést az 1. terápiás lépcsőn, ugyanis a kizárólagos SABA kezelés növelheti a súlyos exacerbációk, Ime – InterdIszcIplInárIs mAgyAr egészségügy extrém mennyiség esetében az asztma okozta halálesetek kockázatát. Ezzel szemben inhalációs kortikoszteroid hozzáadása a gyors hatású hörgtágítóhoz csökkenti a fenti rizikókat, így asztmás felnőttek és serdülők esetén tünetvezérelt vagy folyamatos kezelési séma mellett javasolt az alacsony dózisú ICS bevezetése a terápiába. szisztémás szteroidok A szisztémás hatású szteroidokat rendszerint nem sorolják a rohamoldó szerek közé, jóllehet súlyos asztma okozta exacerbációban fékezik a tünetek progresszióját, csökkentik a sürgősségi ellátás és a hospitalizáció szükségességét, a betegség morbiditását. Klinikai hatásuk akut asztmában 4-6 óra után válik nyilvánvalóvá. Az intravénás és orális terápia egyformán hatékony akut asztma exacerbációban. Antikolinerg szerek A rövid hatású antikolinerg hörgőtágító inhalált ipratropiumbromid bronchospazmolitikus hatása asztmában gyengébb, mint a β2-agonistáké. Akut asztmában, β2-agonistával együtt adva javítja a tüdőfunkciót. Az AsztmA rendszeres köVetése és gondozásA A betegoktatásnak a változékony lefolyású asztma sikeres kezelésében a friss GINA irányelv szerint is kulcsfontosságú szerepe van, az inhalációs technika gyakorlati oktatása minden asztma miatti pulmonológiai szakorvosi vizit része kell hogy legyen. Az inhalációs eszköz választás tüdőgyógyász szakorvosi kompetencia, mind a betegség, mind pedig az elérhető eszközök részletes ismeretét teszi szükségessé. Az inhalációs eszközzel történő ellátás lépései az alábbiak (ún. „4C” lépéssorozat): • Választás („Choose”): a legmegfelelőbb inhalációs eszköz kiválasztása. • Ellenőrzés („Check”): az eszközhasználati technika ellenőrzése minden adandó alkalommal. • Javítás („Correct”): az inhalációs technika javítása; a hibák általában 4-6 héten belül jelentkeznek. • Visszaigazolás („Confirm”): Az inhalációs technikáról tartott oktatás növeli az asztmakontroll valószínűségét. • • • Az asztma kezelése három fő lépés ismétlődéséből áll: a tüneti kontrollszint és a rizikótényezők (exacerbáció, fixált obstrukció, mellékhatások) felmérése; farmakológiai kezelés a kontrollszint alapján (kiválasztása terápiás lépcsők alapján történik, lásd 1. táblázat); ellenőrzés, ismételt kontrollszint- és rizikótényező felmérés, valamint szükség esetén a fenntartó kezelés módosítása a tartósan kontrollált állapot biztosítása érdekében. Friss asztma diagnózis esetén kontrollált betegségnél és exacerbációs rizikó hiányában rohamoldó szükség szerinti alkalmazása elegendő (1. lépcső). Rendszeres, alacsony dózisú ICS rendelés indokolt (2. lépcső), ha bármelyik fennáll az alábbiak közül: XVIII. éVfolyAm 5. szám 2019. júnIus-júlIus 29 klInIkum • • • • TüDőGyóGyÁSzAT asztmás tünetek több mint kétszer havonta; több mint havi egy alkalommal ébred fel a beteg asztmás tünetek miatt; a betegség részlegesen kontrollált; a betegség kontrollált, de exacerbációs kockázati tényező igazolható. Magasabb lépcsőn (3. lépcső) kezdjük a kezelést frissen diagnosztizált asztmában, ha: • kellemetlen asztmás tünetek állnak fenn a napok többségében; • hetente egyszer vagy többször felébred a beteg asztma miatt; • a betegség nem kontrollált, vagy részlegesen kontrollált, de rizikótényező is fennáll. Diagnózis asztma exacerbáció alkalmával: rövid orális szteroid kúra javasolt, illetve rendszeres fenntartó kezelés bevezetése a 3. vagy 4. lépcsőn (magas dózisú ICS, vagy közepes dózisú ICS+LABA kombináció), majd visszalépés lehetőség szerint. Már kezelt beteg esetében a diagnózis felállítása után 1-3 hónappal, majd 6-12 havonta szükséges az asztmás beteget szakellátási vizitre (pulmonológus szakorvos) visszahívni, de exacerbációk után átmenetileg gyakrabban; terhesség alatt trimeszterenként. Már kezelt betegnél az asztma aktuális kontrollfoka, a rizikótényezők fennállta vagy hiánya, és a korábbi terápia alapján kell dönteni a fenntartó/megelőző kezelés folytatásáról vagy változtatásáról. A változtatás alapszabályai az alábbiak: • Kontrollált esetben a kontrollt eredményező kezelés fenntartása javasolt; amennyiben rizikótényező nincs és kontrollált a beteg, 3 hónap után a visszalépés a terápiás lépcsőkön mérlegelhető, 6 hónap után javasolt, de csak akkor, ha a betegnél nem áll fenn semmilyen exacerbációs rizikótényező. • Nem kontrollált betegség esetén felfelé lépés javasolt. • Részlegesen kontrollált betegség esetében a felfelé lépés megfontolható a kontrollált állapot elérése érdekében (különösen, ha rizikótényező is fennáll). Itt kell megemlíteni egy szakmai nemzetközi kezdeményezést, az ún. ASTHMA zERO programot. Az ASTHMA zERO egy globális figyelemfelkelt kampány, amelyet a közelmúlt tudományos eredményei inspiráltak, s melyben zéró toleranciát hirdetünk minden asztmás tünet ellen, tehát felhívja a figyelmet arra, hogy ne nyugodjunk bele az asztmás tünetek jelenlétébe, a panaszokba, az asztmás rohamok miatti kórházi kezelések előfordulásába, hiszen megfelelően választott és alkalmazott fenntartó/megelőző kezeléssel a betegek 90%-a kontrolláltá tehető. újdonságok az egyes terápiás lépcsőkön a gInA 2019 irányelvben 1. lépcső − szükség esetén használt rohamoldó: Az 1. terápiás lépcsőn levő betegeknek havonta kevesebb, mint két 30 Ime – InterdIszcIplInárIs mAgyAr egészségügy alkalommal van tünete, és nincs exacerbációs rizikófaktora. Itt a preferált választás a szükség szerint alkalmazott alacsony dózisú ICS-formoterol, azonban ez jelenleg mind hazánkban, mind az Európai Unió egyéb országaiban indikáción túli alkalmazás, finanszírozása és alkalmazhatósága tárgyalások részét képezi. Alapja az, hogy nagy betegszámú, randomizált vizsgálatokban a Turbuhaler eszközből adott budesonid-formoterol jelentős csökkenést eredményezett a súlyos exacerbációk tekintetében enyhe asztmában az irányelvek szerint ebben a csoportban alkalmazandó SABA alapú terápiával szemben. A következő javasolt lehetőség az alacsony dózisú ICS minden alkalommal, amikor SABA használatra kerül sor (indikáción túli alkalmazás), és a klasszikusnak számító szükség esetén adott SABA csak ezután következik nem preferált tünetenyhítő választásként az összes lépcsőn. 2. lépcső − egy megelőző szer+sAbA: Kisdózisú ICS javasolt mint kezdő megelőző gyulladáscsökkentő kezelés minden életkorban. Szükség szerint alkalmazott alacsony dózisú ICS-formoterol alkalmazható (ld. fenn, indikáción túli alkalmazás; adat csak budezonid-formoterol Turbuhaler kezeléssel áll rendelkezésre). A 3. és 4. lépcső jelentős újdonságokat nem tartalmaz, ezek részletes ismertetése a hazai irányelv része [1]. A súlyos asztma (SA) kezelését az 5. lépcső taglalja, itt jelentős újdonságok érhetők el hazánkban [1] is, és újdonságokkal szolgált a GINA 2019 irányelv [3] is. Súlyos asztmáról beszélünk, ha a kontrollvesztés elkerülése végett nagy dózisú ICS egyéb szerrel való kombinációja és/vagy szisztémás szteroid bevezetésére van szükség, vagy a fenti terápia ellenére a beteg tünetes, kontrollálatlan marad. A súlyos asztma heterogén csoportot jelöl, magában foglalva a különböző megjelenésű asztma fenotípusokat. A 4. lépcsőn adott fenntartó terápia ellenére nem kontrollált, súlyos asztma legfontosabb kezelési lehetőségei: fenotípustól függetlenül hatékony lehetőségek: Nagydózisú ICS+LABA, az ICS+LABA adagolás optimalizációja – a legfontosabb lépés! A nagydózisú ICS terápia a szokásos dózisnál nagyobb értéket is jelenthet, amelynek a célja a maximális terápiás hatás elérése. Habár az ICS terápiás hatékonysága jelentős egyéni eltéréseket mutathat, súlyos asztmában a magas dózisok hatékonyabbak lehetnek (részben a szisztémás szteroidot megspóroló hatásnak köszönhetően). Tiotropium Respimat: Az exacerbáción átesett súlyos asztmás betegek esetében a közepes és nagy adagú ICS+LABA fenntartó terápiához adott tiotropium Respimat hatékony és biztonságos. Az egyéb fenotípus független lehetőségek (LTRA, teofillin) hatásossága korlátozott súlyos asztmában. Orális kortikoszteroid terápia: Az orális kortikoszteroidok tartós adása súlyos perzisztáló asztmában javítja a tüneteket, azonban számos súlyos mellékhatás kialakulásával jár. Ha a 4. lépcsőn adott gyógyszerelés nem elégséges, gyakran szisztémás szteroid alkalmazására kerül sor. A szisztémás szteroidok számos mellékhatása ismert, és a szteroid okozta testsúlynövekedés negatívan hathat az asztmakontrollra. • XVIII. éVfolyAm 5. szám 2019. júnIus-júlIus klInIkum TüDőGyóGyÁSzAT fenotípusfüggő terápiás lehetőségek: Az anti-IgE omalizumab nagy dózisú ICS+LABA kezelés mellett nem kontrollálható, gyakori exacerbációkat okozó extrinzik, allergiás eredetű súlyos asztmában adható. Az anti-IL-5 hatású szubkután adható mepolizumab és intravénásan adható reszlizumab specifikus, humanizált monoklonális antitestek, amelyek a keringő IL-5 molekulákhoz kötődve az IL-5 eozinofil sejtekeken lévő receptorokhoz való kötődését gátolják. Az IL-5 receptor-ellenes benralizumab az eozinofil- és immunsejtek felszíni IL-5 receptorához kötődve ezek antitestfüggő sejt-mediált citotoxicitás útján történő pusztulását okozza. Valamennyi készítmény csökkenti az eozinofil sejtek proliferációját és aktivitását, ezzel jelentősen mérsékelve az exacerbáció gyakoriságot, valamint a vér- és köpet eozinofíliát súlyos eozinofil sejtes asztmában. Az IL-5/IL-5 receptor gátló kezelések indikációja a nagy dózisú ICS + LABA kezelés mellett nem kontrollált és exacerbációkat okozó súlyos asztma, amelyet • IRODALOMJEGyzéK [1] Emberi Erőforrások Minisztériuma, Egészségügyért Felelős Államtitkárság. Egészségügyi szakmai irányelv − Az asztma diagnosztikájának, kezelésének és orvosi gondozásának alapelveiről felnőttkorban (00819 irányelv; 2015-2018). www.oep.hu [2] Tamási L és mtsai: Az asztma diagnosztikájának, kezelésének és gondozásának alapelvei felnőtt korban MEDICINA THORACALIS (BUDAPEST) 65:(5) pp. 307328. (2012). [3] Global Strategy for Astma Management and Prevention, 2019. www.ginastma.org A SzERzőK BEMUTATÁSA prof. dr. tamási lilla a Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika igazgatóhelyettese, tüdőgyógyász, klinikai onkológus, allergológus és klinikai immunológus szakorvos egyetemi tanár. PhD fokozatát, egyetemi habilitációját és az MTA Doktora címét egyaránt asztma témakörben szerezte meg, de rendsze- prof. dr. müller Veronika a Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika igazgatója, tüdőgyógyász, klinikai onkológus és klinikai labormedicina szakorvos egyetemi tanár. PhD fokozatát, egyetemi habilitációját és az MTA Doktora címét immunológiai témakörben szerezte meg. Klinikai munkája során rendszeresen foglalkozik obstruktív tüdőbetegek, perifériás eozinofília és a referenciaérték 80%-ánál alacsonyabb FEV1 kísér. További feltétel a laboratóriumi vérképvizsgálat által kimutatott magas perifériás eozinofil sejtszám. Hazánkban még nem került törzskönyvezésre, de európai törzskönyvvel már rendelkezik az IL4-gátló dupilumab, amely leginkább atópiás dermatitisszel vagy orrpolyposissal járó eozinofil jellegű, exacerbációkat okozó asztmában lesz a betegek nagy hasznára. Összefoglalva, az asztma osztályzásának alapja a kontrollfoka (szintje), és a beteg asztma okozta rizikójának felmérése. A kezelés célja a minél teljesebb tünetmentesség, a betegség kontrolljának elérése és tartós, biztonságos fenntartása, minél kisebb jövőbeli rizikó mellett, illetve rizikótényező nélkül. Az új GINA irányelv kiemeli a magas rövid hatású β2-agonista rohamoldó igényt, mint az exacerbációs és mortalitási rizikó fontos tényezőjét, illetve tovább erősíti a minél több beteg esetében elérendő kontrollált állapot fontosságát. [4] Országos Egészségbiztosítási Pénztár. Az asztma bronchiale diagnosztikája és gyógyszeres kezelése felnőttkorban – finanszírozási eljárásrendje. 31/2010 EüM rendelet, 37. melléklet [5] Patel M, Pilcher J, Reddel HK, Pritchard A, Corin A, Helm C, Tofield C, Shaw D, Black P, Weatherall M, Beasley R: SMART Study Group. Metrics of salbutamol use as predictors of future adverse outcomes in asthma. Clin Exp Allergy. 2013 Oct;43(10):1144-51. [6] Haselkom, JACI 2009. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci. 2009.07.035. resen foglalkozik COPD-s és tüdőrákos betegek ellátásával is. A Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika Súlyos Asztma ambulanciájának és Onkológiai Osztályának, multidiszciplináris onkológiai teamjének vezetője, legfontosabb kutatási területét az asztma és obstruktív tüdőbetegségek jelentik. Számos nemzetközi és hazai közlemény, konferencia előadás szerzője, a hazai asztma szakmai irányelv koordinátora. tüdőátültetett, tüdőrákos, autoimmun- és ritka tüdőbetegségek ellátásával. Legfontosabb kutatási területét az interstitialis tüdőbetegségek jelentik. Számos nemzetközi és hazai közlemény, konferencia előadás szerzője, a hazai szakmai irányelvekben szerző. dr. kovács gábor bemutatása lapunk XVII. évfolyamának 4. számában olvasható. Ime – InterdIszcIplInárIs mAgyAr egészségügy XVIII. éVfolyAm 5. szám 2019. júnIus-júlIus 31
