Mint arról a VIII. IME Országos Infekciókontroll Továbbképzésen és Konferencián megtartott „Mikro biom zendülés és a szepszis” című előadásában értekezett, Dr. Rózsa Lajos biológus és kutatócsoportja szerint a bennünk élő mikrobák valószínűleg képesek információt gyűjteni és ez alapján önmaguk számára kedvező döntéseket hozni, és szükség esetén áttérni az azonnali maximális kizsákmányolás stratégiájára. Az Infection, Genetics and Evolution és a Biology Direct tudományos folyóiratokban publikált hipotézisről [1,2], valamint annak orvosi megközelítéséről beszélgettünk a szerzővel és Dr. Kovács Ákos infektológus szakorvossal.
[1] Rózsa L, Apari P, Müller V: The Microbiome Mutiny Hypothesis: can our microbiome turn against us when we are old or seriously ill? Biology Direct 2015, 10: 3.
[2] Rózsa L, Apari P, Sulyok M, Tappe D, Bodó I, Hardi R, Müller V: The evolutionary logic of sepsis. Infection, Genetics and Evolution 55: (2017) 135-141.
A cikket sikeresen a könyvepolcára helyeztük!
Tisztelt Felhasználónk!
A cikket a könyvespolcára helyeztük. A későbbiekben
bármikor elérheti a cikket a könyvespolcán található listáról.
A cikk megtekintéséhez onine regisztráció szükséges!
Tisztelt Látogató!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk az IMEONLINE cikkadatbázisához tartozik, melynek olvasása online regisztrációhoz kötött.
A regisztrálást követően fogja tudni megtekinteni a cikk tartalmát!
A megadott cikk nem elérhető!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk nem elérhető a rendszerben!
A megadott cikk nem elérhető!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekinteni kívánt cikk nem elérhető a rendszerben!
Sikeresen szavazott a cikkre!
Tisztelt Felhasználónk!
Köszönjük a szavazatát!
A szavazás nem sikerült!
Tisztelt Felhasználónk!
Ön már szavazott az adott cikkre!
Cikk megtekintése
Tisztelt Felhasználónk!
A cikk több nyelven is elérhető! Kérjük, adja meg, hogy melyik nyelven kívánja megtekinteni az adott cikket!
Cikk megtekintésének megerősítése!
Tisztelt Felhasználónk!
Az Ön által megtekintetni kívánt cikk tartalma fizetős szolgáltatás.
A megtekinteni kívánt cikket automatikusan hozzáadjuk a könyvespolcához!
A cikket bármikor elérheti a könyvespolcok menüpontról is!
INfEKCIÓKONTROLL Mikrobiom zendülés, és ami mögötte van Egy hipotézis margójára Beszélgetés Dr. Rózsa Lajossal és Dr. Kovács Ákossal Mint arról a VIII. IME Országos Infekciókontroll Továbbképzésen és Konferencián megtartott „Mikrobiom zendülés és a szepszis” című előadásában értekezett, Dr. Rózsa Lajos biológus és kutatócsoportja szerint a bennünk élő mikrobák valószínűleg képesek információt gyűjteni és ez alapján önmaguk számára kedvező döntéseket hozni, és szükség esetén áttérni az azonnali maximális kizsákmányolás stratégiájára. Az Infection, Genetics and Evolution és a Biology Direct tudományos folyóiratokban publikált hipotézisről [1,2], valamint annak orvosi megközelítéséről beszélgettünk a szerzővel és Dr. Kovács Ákos infektológus szakorvossal. ADAPTÁCIÓ – Milyen kérdésre keresi a választ az Ön és munkatársai által publikált két közlemény? Dr. Rózsa Lajos: Mielőtt erre felelnék, szeretnék rávilágítani arra, hogy bizonyos dolgokat másképp látnak a biológusok és az orvosok. A biológusok szemléletét nagymértékben meghatározza a környezethez való alkalmazkodás, az adaptáció fogalma. Az evolúciónak sokféle hajtóereje van, de ezek közül csak egy, a szelekció okoz adaptációt. A szelekció fokozza az adott környezethez való alkalmazkodást, vagyis azt a tulajdonságot, amelyik a genetikailag kódolt alternatívákhoz képest nagyobb túlélési és szaporodási sikert biztosít. Ha kórokozókról beszélünk, akkor nemcsak a túlélési és szaporodási sikerről van szó, hanem kulcskérdés a továbbfertőzési esély is. A biológusok túlzottan is hajlamosak sok mindent az adaptációval magyarázni. Ez azonban önbecsapás, mert nem minden tulajdonságunk adaptáció. Vannak olyan tulajdonságok is, amelyek szükségszerű melléktermékei más tulajdonságainknak, de önmagukban nem adaptívak. Ugyanakkor számos tulajdonság valóban a természetes szelekció következtében kialakuló adaptációként érthető meg. Jó példa erre a láz. Az orvosokat az érdekli, hogy milyen kórokozó hatására szökött fel a láz, hogyan lehet a patogént kiirtani, illetve a lázat csökkenteni, vagyis meggyógyítani a beteget. A biológusok viszont azt a kérdést teszik fel ilyenkor, hogy kinek az adaptációja a láz. A kórokozóé, mert ez segíti az ő túlélését és a továbbfertőzés esélyét? Vagy a gazdaszervezeté, mert a láz segíti a védekezést a kórokozóval szemben? Az egyik láz nem olyan, mint a másik. Az influenzás ember szervezete számára adaptív, hogy ő még túléli a 39 fokos lázat, de a vírus már nem. Ha pedig lázcsillapítót szed rá, jobban fogja ugyan érezni magát, de a gyógyulása lassulni fog, hiszen az elnyomott tünet az adaptív védekezés eszköze. A malária esetében más a helyzet, hiszen a lázro- 22 IME – INTERDIszCIPLINÁRIs MAGyAR EGészséGüGy ham a kórokozó továbbfertőzését segíti. Ugyanaz a tünet tehát az ember számára adaptív az egyik esetben, a kórokozó számára adaptív a másik esetben. Sőt, még az is előfordulhat, hogy egy-egy tünet egyikük számára sem adaptív, hanem a közös anyagcseréjük, vagy a kórokozó anyagcseréjének a mellékterméke okozza. Ebben tehát különbözik az orvosok és a biológusok szemlélete. Dr. Kovács Ákos: Azzal kapcsolatban, hogy a láz kinek – a kórokozó, vagy a gazdaszervezet – számára adaptáció, rengeteg tanulmány készült, hiszen szeretnénk tudni, hogy a láz segíti-e a gyógyulást, vagy nem. Az eredmények azonban ellentmondóak. Bizonyos kórokozók (főleg vírusok) által okozott betegségekben a láz javítja a szervezet ellenállását, ezért ezekben az esetekben nem célszerű lázcsillapítást alkalmazni. Ugyanakkor más betegségeknél azt tapasztalták, hogy a láz inkább ártalmas, és nem segíti a betegségből való felépülést. Az orvosok számára fontos szempont a beteg komfortérzete is, ezért – bár sokszor nem visz közelebb a gyógyuláshoz – arra törekszünk, hogy csökkentsük a lázat. KOMMUNIKÁCIÓ Dr. Rózsa Lajos: A klasszikus mikrobiológusi szemléletben a mikrobákat „osztódó gépnek” tekintették, amelyek a Petri-csészében szabályos időközönként megkettőződnek. A biológusok viszont azt feltételezik az élőlényekről, hogy ingereket képesek felfogni, információt gyűjtenek a környezetükből, és döntéseket hoznak. Ez egy emlősállat vagy az ember esetében nagyon bonyolult, egy növény esetében kevésbé bonyolult folyamatot jelent. Azonban azon a hagyományos szemléleten, miszerint a baktériumok csak tápanyagot felvenni és megkettőződni képesek, és az anyagcsere melléktermékeiktől függ, hogy okoznak-e betegséget, vagy nem, mára túllépett az orvostudomány. Valószínűleg a biológusok gondolkodása jobban rááll arra, hogy minden élőlény információt gyűjt a környezetéről, döntéseket hoz. Ezek nem tudatos döntések, hiszen amikor egy szeder indát növeszt, nem tudja, hogy az hova fog érni, mégis, amikor egy adott irányba próbálkozik, akkor egyfajta döntést hoz. Azt feltételezzük – ez talán szokatlan gondolat az orvosok számára –, hogy a kórokozó baktériumok is információt gyűjtenek, és döntéseket hoznak arról, hogy milyen alternatív stratégiát válasszanak a maguk érdekében, maximalizálandó a saját túlélési esélyeiket. Tény, hogy a baktériumok kommunikálnak egymással – ezt nevezzük kvórum érzékelésnek –, és a gazdaszervezettel is. Mi tehát aktívan kommunikáló, tájékozódó, döntéseket hozó baktériumokat képzelünk el. Dr. Kovács Ákos: Ez a téma valóban szerepel az irodalomban, és úgy értékelem – bár nem elméleti kutató, hanem XVIII. éVfOLyAM 9. szÁM 2019. NOVEMBER-DECEMBER INfEKCIÓKONTROLL gyakorlati gyógyító vagyok –, hogy nagyon keveset tudunk még erről. Érdemes lenne elmélyült kutatásokat folytatni ezen a vonalon, mert reményeink szerint ennek a tudásnak a bővítésével olyan terápiák felé nyílhat út, amelyek szükségtelenné teszik az antibiotikumok alkalmazását. Amikor ugyanis egy súlyos betegséget a mai tudásunk szerint megfelelő antibiotikummal kezelünk, hatalmas károkat okozunk a mikrobiomnak. Éppen az említett kvórum szemlélet sejtet lehetőséget arra nézve, hogy finomhangolással kommunikálhassunk ezekkel a baktériumokkal, és kordában tudjuk tartani őket. – Illusztrálná egy példával a baktériumok kommunikációját? Dr. Rózsa Lajos: Ha a kolera megtelepszik az emberi bélcsatornában, sokáig semleges bélbaktériumként szaporodik, nem fejt ki semmiféle patogén hatást. Mindeközben a kolerabaktériumok kommunikálnak egymással, mégpedig arról, hogy mennyien vannak. Azaz létszámbecslést végeznek, és ha elérnek egy bizonyos sűrűségi küszöböt, akkor kiadják a jelet egymásnak, hogy mindenki állítsa aktívra a toxintermelését, ami rendkívül heves hasmenést provokál. A kolerabaktériumok ugyanis hasmenéssel és a széklettel szennyezett ivóvízzel terjednek. De azt a bizonyos jelet mindaddig nem adják ki, amíg kevesen vannak, hiszen alacsony létszámban csak enyhe tüneteket tudnának okozni. Ha mi bele tudnánk zavarni a bakteriális kommunikációba, soha nem adnák ki a jelet, mert nem „hallanák” egymást. Ebben az esetben nem kellene antibiotikummal ölni az egyébként neutrális, semleges baktériumokat. Dr. Kovács Ákos: A példánál maradva – az én tudásom és értelmezésem szerint – azért nem jön létre betegség, amíg kevés kolerabaktérium van a szervezetben, mert olyan kis mennyiségű toxint termelnek, amennyit a szervezet képes eliminálni. Dr. Rózsa Lajos: Én viszont úgy tudom, hogy ekkor még be sincs kapcsolva a toxintermelésért felelős génjük. Vagyis a kevés kolerabaktérium nem kis mennyiségű toxint termel, hanem semennyit. Ennek a témának jó kísérletes háttere van, de mi csak érintettük ezt a kérdést a cikkünkben. Mindenesetre azt gondolom, hogy egy betegség lefolyásában, a fertőzés első pillanatától kezdve nem csak azért változnak a tünetek, mert egyre többen lesznek a fertőzést elindító, azonos fajú baktériumok, hanem azért is, mert kommunikálnak egymással, és döntéseket hoznak arról, hogy hogyan viselkedjenek. Például ha letapadnak, és felületes filmet képeznek, ez egyfajta közösségi viselkedés, döntés a részükről. Dr. Kovács Ákos: Ez egy hallatlanul érdekes koncepció. Kérdés, hogy rendelkezünk-e evidenciával arra nézve, hogy bizonyos számú baktériumnál kevesebb nem termel toxint. Dr. Rózsa Lajos: Tudomásom szerint igen. A génaktivitási mintázatok eltérőek ezekben a különböző életmódokban. – Ön az IME Infekciókontroll Konferenciáján megemlítette, hogy akkor élhetünk hosszan, ha azt az informá- IME – INTERDIszCIPLINÁRIs MAGyAR EGészséGüGy ciót közvetítjük a mikrobiom felé, hogy egészségesek vagyunk. Dr. Rózsa Lajos: Igen, és a kérdésünk az volt – amire fajonként más és más lesz a válasz –, hogy mi a bennünk élő baktériumok számára a gazdaszervezet kizsákmányolásának optimális mértéke. Az a jó egy baktériumfertőzésnek, ha kis mértékben zsákmányolja ki a testünket és esetleg támogatja is bizonyos energetikai költségek árán? Saját erőforrásait arra áldozza, hogy a megfertőzött ember tovább éljen, cserébe a benne élő baktériumok hosszú időszakon át, de csak nagyon nyomott, visszafogott módon szaporodhatnak tovább? Vagy pedig az az optimális számukra, ha azonnal maximálisan kizsákmányolják a gazdaszervezetet? Ez esetben rövid ideig nagyon intenzíven tovább fertőzhetnek, míg a gazdaszervezet végül egy baktérium biomasszává válik. DÖNTés – Mi alapján dől el, hogy a baktériumok a durva és gyors kizsákmányolást, vagy a hosszú megélhetést választják? Dr. Rózsa Lajos: Vannak olyan közismert baktériumfajok, amelyek mindig az azonnali maximális kizsákmányolást választják, mint pl. az anthrax virulens törzsei. Viszont számos szimbionta, mutualista, vagy teljesen semleges jellegű mikroba is él a testünkben, amelyek a másik stratégiát választják, amíg a gazdaszervezetnek van esélye az egészséges életre. Áldozatokat is hoz annak érdekében, hogy évtizedekig élve az ember testében, kismértékben, de hosszú távon fertőzhessen tovább. De ennek nincs értelme a részéről, ha külső okok miatt a gazdaszervezet haldoklik. Hasonlattal élve: a süllyedő hajóból minden tengerész már csak kiszakít még egy deszkát, hogy menekülni tudjon, de nem fogja óvni a hajó testét, ha már az úgyis süllyed. Vagyis amennyiben a bennünk neutrális, vagy szimbionta fertőzésként élő baktériumok azt az információt szerzik, hogy valamilyen egyéb, a fertőzéssel nem összefüggő ok miatt az ember a halálán van, megváltozik, hogy mi lesz számukra az optimális. Addig nem használt géneket bekapcsolnak, addig használt géneket kikapcsolnak, más növekedési stratégiát választanak, áttérnek a szervezet maximális kizsákmányolására. Nemcsak toxinokat termelnek, hanem például a bél hámsejtjeihez való kapcsolódást, megtapadást segítő anyagcsere termékeket is. Meglehetősen jó célszerszámkészlettel rendelkeznek erre az esetre. Dr. Kovács Ákos: Ha egy Klebsiella szepszist okoz, akkor ki tudjuk tenyészteni, és megállapítjuk, hogy a Klebsiella fertőzés következtében vált szeptikussá a beteg. A cikkben az áll, hogy kommenzális baktériumok is elő tudják ezt idézni. Régebben nem tudtuk kitenyészteni ezeket a baktériumokat, nem tudtunk a jelenlétükről sem, hogy ott vannak a szövetekben, testrészekben, vizeletben, placentában, anyatejben, talán a vérben is. Lehetséges-e tetten érni azt a folyamatot, amikor egy kommenzális baktérium, amely korábban – több évtizeden át – teljesen benignusan viselkedett, XVIII. éVfOLyAM 9. szÁM 2019. NOVEMBER-DECEMBER 23 INfEKCIÓKONTROLL bejut a vérbe, új géneket kapcsol be, proteineket termel, más viselkedésmódot választ, végül betegséget okoz, amibe a beteg belehal? Nincs tudomásom arról, hogy ezt bárki bebizonyította volna. Dr. Rózsa Lajos: Kiváló társszerzőimmel – Apari Péter, Bodó Imre, Hardi Richárd, Müller Viktor, Sulyok Mihály és Dennis Tappe – úgy véljük, hogy a baktérium nem véletlenül jut be a vérbe, és nem ott kapcsol be újfajta géneket, hanem például a tüdőben, illetve a bélcsatornában, amely az endogén szepszis legfontosabb kiindulási pontja. Úgy gondoljuk, hogy az endogén szepszist a testünkben korábban is jelenlévő, nem patogén baktériumok okozzák. Ezzel szemben exogén forrás például az anthrax fertőzés, amely kívülről bejutva a szervezetbe okoz szepszist, feltéve, ha annak egy nagyon virulens törzséről van szó. Úgy véljük, hogy a szepszisek több mint fele olyan baktériumtól, vagy esetleg Candida gombától származik, amely addig is jelen volt a beteg szervezetében, neutrális fertőzésként. Számos semleges baktériumot ismerünk az E. coli baktériumtól a Pseudomonason át a Klebsielláig, amely mindaddig, amíg a bélcsatornában van, nem okoz betegséget. Ha viszont súlyosan megég a test, vagy egy újszülött rendkívül kis testsúllyal jön világra – vagyis más külső ok miatt életveszélyben van a páciens –, akkor egyik-másik baktériumfaj (esetleg több) átjut a vérkeringésbe, és onnan a központi idegrendszerbe. A döntést azonban nem ott, hanem már a bélcsatornában, vagy a tüdőben meghozza és kommunikálja a fajtársaival arról, hogy a gazdaszervezet haldoklása miatt más stratégia lesz számára az optimális. Olyan géneket kapcsol be, amelyek lehetővé teszik a hámsejteken való megtapadást és a toxintermelést. Némelyik ilyen toxin biokémiailag sem véletlenszerű anyagcsereterméknek tűnik, hanem a megfelelő időben és helyen adaptív döntés eredményeképpen bekapcsolt gén helyi aktivitásának. Ebben a tekintetben nagy átfedés van a klasszikus orvosi interpretáció és a mi interpretációnk között. A klasszikus orvosi interpretáció szerint azért juthat be a vérkeringésbe a neutrális bélbaktérium, mert legyengült az immunrendszer. A mi interpretációnk szerint pedig azért, mert információt szerzett arról, hogy a gazda a halálán van, és számára egy másfajta viselkedés lenne optimális. Például éppen a legyengült immunrendszer szolgálhat ilyen jelként. fAKULTATÍV PATOGéNEK? Dr. Kovács Ákos: A múltban éles különbséget tettünk patogén és általában nem patogén baktériumok között. Patogén a Klebsiella vagy a Pseudomonas, amelyek bejutnak a vérkeringésbe, ahol toxinokat termelnek, és ha a fertőzés gyengítetlenül terjed tovább, létrejön a szepszis és a halál. A cikk szerint erre a kommenzális baktériumok – amelyekkel együtt élünk évtizedeken keresztül – képesek, amikor viselkedésmódot változtatnak, bejutnak a vérbe, és szepszist, citokin-vihart idéznek elő. Kérdésem, hogy mi erre a bizonyíték? Én nem hallottam még olyan esetről, amikor a bélben békésen élő baktérium, irányt változtatva, a vérbe jutva szeptikus állapotot idézett volna elő. Azért teszem így 24 IME – INTERDIszCIPLINÁRIs MAGyAR EGészséGüGy fel ezt a kérdést, mert a Klebsiellát korábban is ki tudtuk tenyészteni, azonosítani. Ezzel szemben a kommenzális baktériumokat nem tudtuk azonosítani, mert nem volt megfelelő technika hozzá, viszont több mint egy évtizede a kezünkben van a génszekvenálás technológiája. (Ez egy félreértés a beszélgető partnerek közt, amit alább tisztáztak – a szerk.) Dr. Rózsa Lajos: Ezen a területen eléggé korlátos a tájékozottságom, de hadd mondjak két példát! Olvashattunk már híradást arról, hogy probiotikumként árusított Lactobacillus szepszist okozott, és a páciens meghalt. A probiotikumot azért vette be a beteg, hogy az benne szimbiotikus hatást keltsen, és bizony nem példa nélküli, hogy ez a fertőzés letális infekcióba váltott át. A szakirodalomból vett másik példa arról szól, hogy kísérleti patkányokat két hétig rázógépben tartva nem hagytak aludni, majd azok minden külső fertőzés nélkül szepszist kaptak és elpusztultak. Ugyanakkor azok a patkányok, amelyeket nem tartottak rázógépben és aludhattak, nem kaptak szepszist. Dr. Kovács Ákos: Ez utóbbi kísérlet kapcsán számomra kulcskérdés, hogy a kísérleti patkányokban mely baktérium okozta a szepszist. A cikkel kapcsolatban is ez okozza számomra a dilemmát. Ugyanis a béltraktusban rengeteg patogén él, amelyik bármikor tudna szepszist okozni, és általában azért nem okoz, mert jelen van az a sokmilliárd baktérium, amelyik rezisztenciát – védelmi vonalat – tart fenn vele szemben. Az E. coli baktériumok például állandóan jelen vannak a vastagbélben, és amíg kordában vannak tartva, addig nem törnek ki és nem okoznak betegséget. Az E. coli esetében ez érthető is, akár kívülről jut be, akár esetleg valamilyen mechanizmussal a bélhámsejteken keresztül. Megállapíthatjuk, hogy adott esetben az E. coli ölte meg a beteget, mert hemokultúrával ki tudjuk tenyészteni. Mint ahogy például a Herpes simplex encephalitist úgy azonosítjuk megbízhatóan, hogy a likvort megvizsgálva nagy szenzitivitással meg tudjuk határozni a kórokozót. Miért nem hallunk arról, hogy génszekvenálási technikával találtak volna olyan beazonosítható kommenzális baktériumot, amely betegséget okozott? Dr. Rózsa Lajos: A mi „termékünk” egy gondolat. A tudományban hipotézisnek nevezhetjük az ok-okozati összefüggésekből meghatározott elképzelést, amennyiben annak vannak predikciói. A feltett kérdés arra vonatkozik, hogy miért nem tesztelték még ennek a hipotézisnek a predikcióit. Végső soron a mi megközelítésünk kevéssé különbözik a hagyományos orvosi gondolkodástól. Ez utóbbi szerint egy súlyosan beteg, életveszélyben levő embernek leépül az immunrendszere, ezért elszabadulnak a fertőzések, és olyan szervekre, testtájakra jutnak, ahol nem kellene lenniük, így megölik a beteget. Mi pedig úgy gondoljuk, hogy ez a baktériumok döntése, mert ez áll érdekükben, amikor az ember haldoklik. A két elképzelés között vannak ugyan átfedések, de leegyszerűsítve arról van szó, hogy mi, biológusok talán „dörzsöltebbnek” képzeljük a baktériumokat, mint az orvosok. Dr. Kovács Ákos: A „hagyományos”, kimutatható, izolálható baktériumokat az orvostudomány patogéneknek nevezi, olyan kórokozóknak, amelyek betegséget képesek okozni. XVIII. éVfOLyAM 9. szÁM 2019. NOVEMBER-DECEMBER INfEKCIÓKONTROLL Ezzel szemben a tradicionális orvostudomány szerint a kommenzális baktériumok milliárd számra, elképesztő változatosságban élnek bennünk, és nem okoznak betegséget – legalábbis így tartottuk régen. A cikkben leírtak szerint ezek is okozhatnak betegséget, viszont én nem látom nyomát, hogy ezt valaha is kimutatták volna. Dr. Rózsa Lajos: Mi a közleményünkben felsoroltuk a leggyakoribb szepszist okozó baktériumokat. Ezek között szerepel például az E. coli is, amelyik tünetmentes partner akármelyikünk testében, néha pedig gyilkos szepszisokozóvá válik. Számomra a második, a szepszis evolúcióját tárgyaló cikk megírása során vált világossá, hogy a bennünk élő soksok ezer mikrobafaj között van tíz-húsz olyan, amelyik a leggyakrabban okoz szepszist. Ezeknek a baktériumoknak van egy meghökkentő tulajdonságuk – erről szól a közlemény –, hogy a szepszis okozásával – noha a szepszis nem fertőző állapot – tudják maximalizálni a továbbfertőzésüket. – Hogyan lehetséges ez? Dr. Rózsa Lajos: Ezek a fajok képesek dominálni a holttestek lebomlását, és jól terjednek talajjal és talajvízzel. Mi a szepszist úgy értelmezzük, hogy a beteg páciens testében egy vagy több résztvevő stratégiát vált, és megindul a versenyfutás köztük a leendő holttest biomasszájáért. Vagyis azért versengenek, hogy az addig neutrális, esetleg akár mutualista hatású fertőzések közül melyik dominálhatja a holttest lebomlását, majd melyik fogja a holttest biomasszájának a legnagyobb részét átalakítani a saját biomasszájává. Az a faj lesz a nyertes, amelyik hamarabb el tudja özönleni a vérkeringést és a központi idegrendszert. Tehát ebben az értelemben a szepszis egy stratégiaváltás. Egy bizonyos pontig a tünetmentesen, vagy alacsony tünetekkel való fertőzés-életmód volt optimális, onnantól megindul a versenyfutás, hogy a leendő holttestből a legsikeresebben tudjanak továbbterjedni. Az említett egy-két tucatnyi baktérium és talán a Candida gombák, amelyek a leggyakrabban okoznak szepszist, kiválóan alkalmasak arra, hogy a talajból és a talajvízből terjedjenek. – Milyen tényezők növelhetik az azonnali kizsákmányolás valószínűségét? Dr. Rózsa Lajos: Vannak kórokozók, amelyek bejutva a szervezetbe azonnal szepszist okoznak. Ilyen például az említett anthrax, amely nem lappang évtizedeken keresztül tünetmentesen a bélflórában. Úgy gondolom, hogy az azonnali durva kizsákmányolásnak két tényező növelheti az esélyét: a súlyos sérülés miatti életveszély, illetve a nagy mennyiségben való bejutás a szervezetbe. Elképzelhető, hogy ha a baktériumok kisebb számban jutnának be, akkor hosszan lappanganának. Azonban egy nagyon súlyos sérülés esetén, nagy mennyiségben bejutva valószínű, hogy optimális számukra a szepszis okozása. Egyelőre nem tudjuk, hogy a baktériumok milyen jelek alapján ítélik meg a gazdaszervezet túlélési esélyeit. Említettük, hogy az immunrendszer legyengülése halálhoz közeli állapotot jelezhet. De előfordulhat, hogy a vérbe kerülő stresszfehérjék jelentik egyes baktériumok IME – INTERDIszCIPLINÁRIs MAGyAR EGészséGüGy számára ezt, másoknak a hősokkfehérjék. Hadd illusztráljam ezt egy meghökkentő példával. Amikor az ember megsebesül, a teste a bélcsatornában elkezd többlet fukózt kiválasztani, ami különösen kedvező táplálék a bennünk élő baktériumok számára. Ez a jelenség arra utal, mintha kommunikáció lenne köztünk és a baktériumok között. Amikor hirtelen életveszélybe kerülünk, „megjutalmazzuk”, többlettáplálékhoz juttatjuk őket, azt a „látszatot” keltve, mintha jól lennénk, vagyis megengedhetjük ezt magunknak. Ennél a pontnál rögtön felmerül, hogyan használhatná ki ezt a jelenséget az orvostudomány, ha bele tudna szólni ebbe a kommunikációba. Bár még nem tudjuk, hogy a baktériumok pontosan milyen csatornákon keresztül szerzik az információt a szervezettől, de vannak elképzeléseink, és némelyik csatorna talán feltörhető lehet. Dr. Kovács Ákos: Én még abban a szemléletben nőttem fel, amely szerint minden egyes bakteriális fertőzés egyfajta csatához hasonlítható, ahol két oldal küzd egymással, és a katonák száma meghatározó. Ehhez képest új gondolat, hogy ritmus- vagy sebességváltás révén a baktérium képes virulensebbé válni. Az immunrendszer képességének a vele szemben álló patogének tömegével való viszonya meghatározó a betegség létrejöttében, vagy létre nem jöttében. Dr. Rózsa Lajos: Én másban szocializálódtam a tudományos világképet tekintve. Vannak olyan mételyek, amelyek lárvái ebihalak húgyvezetékében élnek, majd elzárják azt, ennek következtében leáll az ebihalak veseműködése. Ezt követően a mételylárvák az ebihalat vadászó madarakba kerülnek, bennük tudnak továbbfejlődni. Ez azért érdekes, mert míg az első mételylárva véletlenszerűen választja ki az egyik húgyvezetéket, addig a második ugyanazt fogja választani, a következő is, és így tovább. Nem véletlenül választanak tehát, hiszen egy húgyvezetéket el kell, hogy elzárjanak. Ha csak egy vezetéket zárnak el, akkor relatíve kevesebb kárt okoztak az ebihalnak, hiszen egy vesével még tovább élhet. Magyarán nem károsítják jobban a gazdaszervezetet, mint amennyire az érdekükben áll. Ha az ebihal hamar elpusztulna, mert mindkét veséje leállna, a madár nem enné meg az ebihalat. Képzetem szerint a kórokozók többsége oly módon működik, hogy a gazdának okozott veszteség, vagyis a túlélés és a továbbfertőzés esélyének csökkenése a lehető legnagyobb arányban alakuljon át a kórokozó fitnesz-nyereségévé. – felfoghatjuk ezt úgy, mint a klasszikus cost-benefit számolást? Dr. Rózsa Lajos: Nagyjából igen. Az anthrax például kifejezetten a holttestekből terjed, ezért logikus, hogy azonnal gyilkolnia kell és meg kell szereznie a teljes holttestet. A legtöbb kórokozó azonban élő betegekből terjed. A gazdának okozott kár, és az abból kivehető kórokozói nyereség aránya hatékonysági kérdés. Dr. Kovács Ákos: El kell különíteni azokat a patogéneket, amelyek betegséget okoznak, vagy képesek okozni fakultatív módon, az adott helyzetnek megfelelően, azoktól, amelyek soha nem okoznak betegséget. A cikk nem hangsúXVIII. éVfOLyAM 9. szÁM 2019. NOVEMBER-DECEMBER 25 INfEKCIÓKONTROLL lyozza ezt a fajta elkülönítést, ezért úgy lehet értelmezni, hogy a mikrobiom baktériumai bejutnak a véráramba és halált okoznak szepszis révén. – Lehetséges, hogy az orvosi és biológusi szakma közötti nevezéktani különbségről van csupán szó? Dr. Rózsa Lajos: Igen, látom, hogy itt félreértettük egymást. Talán a fakultatív patogén lenne a megfelelő kifejezés: vagy okoznak betegséget, vagy nem. A mikróbák között sok fakultatív patogén van. Bennünk élnek, mégis egészségesek vagyunk. Potenciálisan meg is tudnának minket gyilkolni, de nem teszik. Mi úgy gondolkodtunk, hogy azok a mikrobák, amelyek jellemzően jelen vannak az emberek nagy hányadában, fakultatív patogének, vagyis képesek megölni minket. Mi ezeket a kórokozókat is a mikrobiomhoz soroljuk. Arra a két-háromtucatnyi fajra, illetve genuszra gondoltunk, amelyeket nevesítettünk cikkünkben (Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Klebsiella spp., Clostridium spp., Lactobacillus spp., Bacteroides spp. Candida spp.). Dr. Kovács Ákos: Mivel a cikkekben új koncepcióról van szó, ezért ennek megfelelő egyértelmű terminológiára van hozzá szükség, mert az olvasó, aki először hall erről, a korábban használt terminusokhoz érthető módon a korábban általánosan elfogadott tartalmakat rendeli. PERsPEKTÍVÁK Dr. Kovács Ákos: Nagyon érdekes és izgalmas szerintem ez a kérdéskör, mert – ha igaznak bizonyul a cikkben tárgyalt hipotézis – az egész eddigi gondolkodásunkat megváltoztatja, hogy a baktériumok képesek megváltoztatni a viselkedésüket, akár a kvórum (a meghatározott létszám) alapján, akár valamilyen, a gazdaszervezetben beálló változás eredményeképpen, ami az immunműködés csökkent volta is lehet. Dr. Rózsa Lajos: Mi a munkatársaimmal egy ötletet vetettünk fel. Tőlünk függetlenül, velünk párhuzamosan egy az Egyesült Államokban kutató munkacsoport is hasonló témájú közleményt publikált. Szintén arról értekeztek, hogy a baktériumok érdeke egy haldokló, vagy életveszélyben levő emberben, hogy szepszist okozzanak, majd a holttestből továbbterjedve nyerik el a „jutalmukat”. Ők sebészeti szepszisekről írtak, mi pedig sokkal tágabb megközelítésben vizsgáltuk a jelenséget. – szolgálhat-e egy újfajta gyógyítási lehetőség alapjául a leírt hipotézis? Dr. Kovács Ákos: Ez elsősorban kutatási kérdés, ezért klinikusként nem mernék erről nyilatkozni. De mindaz, amit erről a témáról olvastam a szakirodalomban, arra utal, hogy az antibiotikum-használat zsákutca felé közeledik. Ezt a postantibiotikus éra lehetőségeként emlegetik, ami gyakorlatilag a pre-antibiotikus korszak irányába mutat vissza. Létrejöhet egy olyan állapot, amelyben nem tudjuk azokat a fertőző 26 IME – INTERDIszCIPLINÁRIs MAGyAR EGészséGüGy betegségeket kezelni, amelyeket az elmúlt 70-80 évben meg tudtunk gyógyítani. Ezért szükségszerűvé vált, hogy alternatív lehetőségek, innovatív megoldások, tudományos felfedezések, új készítmények jelenjenek meg. Olyanok, amelyek figyelembe veszik a kvórum-helyzetet, befolyásolják a különböző baktériumok mennyiségét, viselkedését, azokat a jeleket, amelyeket egymás között kibocsátanak. – Ha jól értem, arról van szó, hogy az antibiotikumokon túlmutató, új utakat kell keresni a súlyos fertőzések eliminálásában. Dr. Rózsa Lajos: Erre feltétlenül szükség van, mert véleményem szerint már most az antibiotikum-válság időszakát éljük. Egyszerű és drasztikus döntésekkel – például a súlygyarapodás célú antibiotikum-használat betiltásával az állattartásban – időt nyerhetnénk. Dr. Kovács Ákos: Bizonyos országokban – például Hollandiában, Belgiumban és Dániában – már betiltották a mezőgazdaságban az antibiotikum-használatot. Bár az ellenőrzés lehetősége korlátozott, súlyosak a büntetések, és Hollandiában máris szignifikáns (50-60%) antibiotikumfogyasztás-csökkenés következett be. Nem csökkent viszont a hústermelés, és a profit sem, annak ellenére, hogy 10 százalékkal megemelkedett a hús ára. – főorvos úr szóba hozta az IME Infekciókontroll Konferencián elhangzott előadásában, hogy az ENsz globális együttműködésre szólította fel a világot az antibiotikum-használat csökkentése érdekében. Várható ennek valamilyen foganatja? Dr. Kovács Ákos: Természetesen. Világszervezetek – beleértve az ENSZ-t és alszervezeteit, a Világbankot, hatalmas élelmiszer konszerneket és biztosítótársaságokat – kezdenek összefogni az antibiotikum-használat visszaszorítása érdekében. Nagyon messze vagyunk még attól, hogy ennek a kezdeményezésnek kézzelfogható eredményei legyenek, de mindenképpen jó kezdeti lépésként értékelhetjük. Az antibiotikumokkal meg tudunk menteni emberéleteket, ugyanakkor az az érzésem, hogy sokszor szembemegyünk a természet rendjével, amikor antibiotikummal próbáljuk eltéríteni a spontán folyamatokat. Ennek elképesztő következményei vannak: a túlzott antibiotikum-felhasználás, a rezisztenciák kialakulása, a mikrobiom pusztulása. Ennek kapcsán fogalmazódott meg bennem, hogy ha ez a folyamat így halad tovább, előbb-utóbb az élettel összeegyeztethetetlen lesz a mikrobiom pusztulása. Dr. Rózsa Lajos: Urbanizálódik az emberiség, emiatt elveszítjük a mikrobiom jelentős részét, de nem feltétlenül visszavonhatatlan ez a veszteség. Tudjuk, hogy a mikrobiom tagjai nem emberre specifikus fertőzések, hanem jelen vannak az állatokban is, vagyis ezek nem örökre elveszett, kihalt mikrobafajok. Tágabb értelemben az jut eszembe erről, hogy az ember nem él őstulokkal, hanem aprólékos nemesítő munkával kialakította belőle a szarvasmarhát, hogy az a számára kedvező tulajdonságokat hordozza. Domesztikáltuk azokat a növényeket és állatokat, amelyektől a létünk függ, XVIII. éVfOLyAM 9. szÁM 2019. NOVEMBER-DECEMBER INfEKCIÓKONTROLL csak éppen azokkal a fajokkal nem törődtünk, amelyekkel a legszorosabb a kapcsolatunk: a mikrobiommal. Ha mesterséges evolúcióval erősen át tudtuk alakítani azokat a növé- IRODALOMJEGyZÉK [1] Rózsa L, Apari P, Müller V: The Microbiome Mutiny Hypothesis: can our microbiome turn against us when we are old or seriously ill? Biology Direct 2015, 10: 3. NÉVJEGy Dr. Rózsa Lajos 1985-ben diplomázott okleveles biológusként a Kossuth Lajos Tudományegyetemen, 1995-ben szerezte meg a biológiai tudományok kandidátusa (PhD) tudományos fokozatot. 1999-2002 között Széchenyi Profeszszori Ösztöndíjban részesült, 2006-ban az MTA doktora (biológia) lett. 20062007 között senior fellow, Institute for Advanced Study – Collegium Budapest, 2009-ben habilitált a Debreceni Egyetemen. 2013-2014 között a Nemzeti Kiválóság Program keretében Szentágothai János tapasztalt kutatói ösztöndíjas volt. 1987-1998 között az Állatorvostudományi Egyetem Parazitológiai és Állattani Tanszékének, 1998-2003 között a Veszprémi Egyetem Tanárképző Kar Zoológiai Tanszékének munkatársa volt. 2013-tól 2017-ig az MTA-ELTE-MTM Ökológiai Kutatócsoportjában dolgozott, 2017-től az MTA Ökológiai Kutatóközpont Evolúciós Rendszerek Kutatócsoport (ma Eötvös Loránd Kutatási Hálózat nyeket és állatokat, amelyeket megeszünk, akkor lehet, hogy előbb-utóbb hozzá kellene állnunk a mesterséges mikrobiom tervezéséhez is. Boromisza Piroska [2] Rózsa L, Apari P, Sulyok M, Tappe D, Bodó I, Hardi R, Müller V: The evolutionary logic of sepsis. Infection, Genetics and Evolution 55: (2017) 135-141. Evolúciótudományi Intézet, GINOP Evolúciós Rendszerek Kutatócsoport) tudományos tanácsadója. Oktatott az Állatorvostudományi Egyetemen, ahol a hallgatók háromszor választották meg az évfolyam legjobb előadójának. Oktatói tevékenységet folytatott továbbá a Veszprémi Egyetemen. 2007 óta az ELTE Biológia Doktori Iskolájának oktatója és a Debreceni Egyetem Juhász-Nagy Pál Doktori Iskola törzstagja, majd a kari Doktori Tanács tagja. 2017 óta a Parazitológia tantárgy előadója a Babes-Bolyai Tudományegyetemen, meghívott vendégoktatóként ad elő más egyetemeken is. Első szerzője a „Quantifying parasites in samples of hosts” (J. Parasitol. 2000) című cikknek, melyet a parazitás fertőzések mértékének számításában világszerte alapműnek tekintenek. Társszerkesztője és társszerzője a Harvard University Press-nél megjelent „Deadly Cultures: Biological Weapons Since 1945” című könyvnek, első szerzője a szepszis evolúció-ökológiai értelmezését adó elméletnek. Számos tudományos társaság tagja és elnökségi tagja, 2002 óta az MTA Zoológiai Bizottság, majd Ökológiai Bizottság tagja. Dr. Kovács Ákos bemutatása jelen lapszámunk 31. oldalán olvasható. 61 helyet lépett előre a Semmelweis Egyetem a THE orvos-egészségtudományi világrangsorán Az idei évben is a semmelweis Egyetem érte el a legjobb helyezést a hazai felsőoktatási intézmények közül a Times Higher Education most kiadott szakegyetemi rangsorának orvos- és egészségtudományi kategóriájában. Az egyetem a múlt évhez hasonlóan most is a 301-400. helyezés közötti intervallumban helyezkedik el, ám ezen belül – az indikátorok elemzése alapján – 61 helyezést lépett előre. A Semmelweis Egyetem az élettudományok kategóriában is a világ 400 legjobb egyeteme között szerepel. A teljes cikket az alábbi linken olvashatják: http://semmelweis.hu/hirek/2019/11/21/61-helyet-lepett-elore-a-semmelweis-egyetem-a-the-orvos-egeszsegtudomanyi-vilagrangsoran/ IME – INTERDIszCIPLINÁRIs MAGyAR EGészséGüGy XVIII. éVfOLyAM 9. szÁM 2019. NOVEMBER-DECEMBER 27
