IME - INTERDISZCIPLINÁRIS MAGYAR EGÉSZSÉGÜGY

Tudományos folyóirat - Az egészségügyi vezetők szaklapja

   +36-1/786–9268       ime@nullimeonline.hu

   +36-1/786–9268

   ime@nullimeonline.hu

Metasztatikus melanoma vemurafenib terápiájának klinikai értéke, a hatásosság, biztonságosság és eredményesség alapján

  • Cikk címe: Metasztatikus melanoma vemurafenib terápiájának klinikai értéke, a hatásosság, biztonságosság és eredményesség alapján
  • Szerzők: Dr. Pörneczy Edit
  • Intézmények: Országos Onkológiai Intézet
  • Évfolyam: XIV. évfolyam
  • Lapszám: 2015. / 10
  • Hónap: december
  • Oldal: 43-46
  • Terjedelem: 4
  • Rovat: EGÉSZSÉG-GAZDASÁGTAN
  • Alrovat: TECHNOLÓGIAÉRTÉKELÉS

Absztrakt:

A metasztatikus melanoma célzott terápiájának alapja a MAPK/ERK jelátviteli úton a 600-as codon mutációk által aktivált BRAF kináz gátlás. A terápiára alkalmas betegcsoport identifikálása a BRAF gén V600-as mutációinak molekuláris patológiai diagnosztikáján alapul. A Zelboraf® (vemurafenib) az első regisztrált BRAF inhibitor, mely kizárólag a BRAF mutációt hordozó betegeknek adható. A funkciónyerő mutáció kimutatására kifejlesztett Cobas®4800 teszttel a kezelendő betegcsoport kiválasztása pontosabbá válik. A „real life” túlélési adatok alapján a korábbi kezelési vonalban elkezdett vemurafenib terápiával a metasztatikus melanomában szenvedők túlélési esélyeinek további javulása várható.

Angol absztrakt:

The targeted therapy of metastatic melanoma is based on MAPK/ERK signalling pathwaysʼ BRAF kinase inhibition activated by codon 600 mutations. Identification of the patient group suitable for the therapy is based on the molecular pathologic diagnostics of the BRAF V600 gain-of-function mutation. Zelboraf® was the first-in-class registered BRAF inhibitor which can only be provided to patients carrying BRAF mutation. The detection of the gain-of-function mutation of BRAF by the Cobas®4800 test allows a more exact selection of the patient group to be treated. Based on real life survival data, the vemurafenib therapy started in appropriate treatment line, further improvement can be expected in survival results.

A cikk további részleteihez előfizetői regisztráció és belépés szükséges! Belépéshez kattintson ide
EGÉSZSÉG-GAZADASÁGTAN TECHNOLÓGIAÉRTÉKELÉS Metasztatikus melanoma vemurafenib terápiájának klinikai értéke, a hatásosság, biztonságosság és eredményesség alapján Dr. Pörneczy Edit, Országos Onkológiai Intézet A metasztatikus melanoma célzott terápiájának alapja a MAPK/ERK jelátviteli úton a 600-as codon mutációk által aktivált BRAF kináz gátlás. A terápiára alkalmas betegcsoport identifikálása a BRAF gén V600-as mutációinak molekuláris patológiai diagnosztikáján alapul. A Zelboraf® (vemurafenib) az első regisztrált BRAF inhibitor, mely kizárólag a BRAF mutációt hordozó betegeknek adható. A funkciónyerő mutáció kimutatására kifejlesztett Cobas®4800 teszttel a kezelendő betegcsoport kiválasztása pontosabbá válik. A „real life” túlélési adatok alapján a korábbi kezelési vonalban elkezdett vemurafenib terápiával a metasztatikus melanomában szenvedők túlélési esélyeinek további javulása várható. meg. A metasztatikus melanoma kezelésében csak 2011ben történt előrelépés a „first in class” BRAF inhibitor, a Zelboraf® (vemurafenib) Európai Gyógyszerügynökség (European Medicines Agency, EMA) általi törzskönyvezésével. További BRAF inhibitor terápia, a dabrafenib európai törzskönyvezése 2013-ban, majd a MEK gátló trametinibé 2014-ben valósult meg. Az első immunterápiát, az antiCTLA4 ipilimumabot, amely 30%-al csökkentette a halálozás kockázatát, az EMA szintén 2011-ben regisztrálta. 2015-ben a PD-1 gátló nivolumab EMA regisztrációját hamarosan követte a pembrolizumab engedélye is, miközben a BRAF+MEK inhibitor kombinációk európai törzskönyvezése jelenleg folyamatban van. The targeted therapy of metastatic melanoma is based on MAPK/ERK signalling pathwaysʼ BRAF kinase inhibition activated by codon 600 mutations. Identification of the patient group suitable for the therapy is based on the molecular pathologic diagnostics of the BRAF V600 gain-of-function mutation. Zelboraf® was the first-in-class registered BRAF inhibitor which can only be provided to patients carrying BRAF mutation. The detection of the gain-of-function mutation of BRAF by the Cobas®4800 test allows a more exact selection of the patient group to be treated. Based on real life survival data, the vemurafenib therapy started in appropriate treatment line, further improvement can be expected in survival results. BRAF MUTÁCIÓ KIMUTATÁSA METASZTATIKUS MELANOMA KEZELÉSÉNEK HÁTTERE A festéksejtes eredetű daganat, a melanoma globális és hazai incidenciája is folyamatosan nő [1]. A Nemzeti Rákregiszter adatai szerint hazánkban 2003-ban 1687, 2013ban már 2375 új esetet regisztráltak. A metasztatikus betegség mortalitása rendkívül magas, 2012-ben 379-en haltak meg [2]. Új terápiás lehetőség a dacarbazinon (DTIC) kívül a metasztatikus betegség kezelésére évtizedeken keresztül nem volt, csak off-label mono- (temozolamid, carboplatin, taxotere) vagy a dacarbazinnal kombinált kemoterápiákat vezettek be (BOLD, DTIC+CDDP). A betegek túlélése a célzott és az immunterápiák bevezetése előtt mindössze 8-10 hónap volt. Más orphan daganatok, pl. veserák és a gasztrointesztinális sztróma tumor (GIST) kezelésére az elmúlt 10 évben, újabb és újabb célzott terápiák (sunitinib, sorafenib, everolimus, temsirolimus, pazopanib, axitinib, imatinib) jelentek Az irrezekábilis vagy metasztatikus betegség kezelésének megkezdése előtt, a beteg terápiás tervének meghatározásához, a multi-diszciplináris onkoteam döntéshez, a molekuláris patológiai vizsgálat, a primer tumor vagy a metasztázis, mutációs státuszának ismerete elengedhetetlen [3]. BRAF mutációk a metasztatikus melanomák 40-60%-ában detektálhatók, a BRAF fehérje konstitutív aktivációját okozzák, ami fokozott proliferációhoz, daganatképződéshez vezet [4]. A BRAF mutáció kimutatására több gyártó által kifejlesztett, validált, molekuláris patológiai teszt használható, pl. Cobas®, ABI, Sanger, RGQ, Quiagen. A Cobas® 4800 V600 mutációs tesztet a fixált tumorszövetből izolált DNS, BRAF mutáció státuszának meghatározására, a vemurafenibbel párhuzamosan fejlesztették. A többi teszthez hasonlóan, makrodisszekció utáni DNS izolálással, a BRAF gén 15-ös exonjának szekvencia analízise során, a mutáns, ill. a vad típusú gént vizsgálják. A teszt analitikai érzékenysége 5% a mutáns szekvencia detektálásában. A BRAF inhibitor terápiára alkalmas betegcsoport szelekciójában a Cobas® teszt pozitív prediktív értéke, szenzitivitása, a mutáns betegek %os arányában, PPA 97,7%. Negatív prediktív értéke, specificitása, a vad típusú daganatok esetén, pedig NPA 95,3% [5]. A BRAF V600E mutációk detektálásában, a Cobas® tesztnek, mind a szenzitivitása, mind a specificitása magasabb, mint az ABI módszeré, és alacsonyabb szenzitivitással, a ritkább mutációk, a BRAF V600K és D mutációk is kimutathatók (lásd 1. ábra). Proof of Concept, POC fázis II vizsgálatokban is a Cobas® tesztet javasolják [5]. A molekuláris patológiai diagnózisról standardizált riport készül, melynek klinikai értelmezése alapján, a funkciónyerő mutáns génhez fejlesztett célzott terápia, a BRAF inhibitorok iránti érzékenység valószínűsíthető, vagyis terápiás válasz várható. IME XIV. ÉVFOLYAM 10. SZÁM 2015. DECEMBER 43 EGÉSZSÉG-GAZADASÁGTAN TECHNOLÓGIAÉRTÉKELÉS 1. ábra A BRAFi terápiára alkalmas betegek az ABI, RQO és Cobas® teszt alapján [6 a, b, c] A BRAF INHIBITOR VEMURAFENIB KLINIKAI HATÁSOSSÁGA ÉS BIZTONSÁGOSSÁGA A vemurafenib hatása a MAP (Mitogen Activated Protein) kináz jelátviteli úton a 600-as codon mutációk által aktivált BRAF kináz gátláson alapul (lásd 2. ábra). A vemurafenib kizárólag a BRAF mutációt hordozó betegeknek, vagyis a metasztatikus betegek 40-60%-ának adható, orális, szerin-treonin-kináz enzim inhibitor [7]. 2. ábra Vemurafenib kezelésre adott tumor válasz, biopsziás minta szövettani, staging PET és CT scan alapján, a kezelés előtt és 15 nappal a kezelés megkezdése után [8]. 44 IME XIV. ÉVFOLYAM 10. SZÁM 2015. DECEMBER A BRIM3 vizsgálat célja a BRAF V600 mutáns, irrezekábilis vagy metasztatikus előkezeletlen betegekben a vemurafenib és a dakarbazin (DTIC) kemoterápia hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítása volt [9]. A multicentrikus, nyílt, fázis III vizsgálatban, 104 centrumban, 675 BRAF mutáns beteget randomizáltak a vemurafenib (337 beteg) vagy a dacarbazin (338 beteg) vizsgálati karokra. A molekuláris pathológiai analízist, a BRAF mutáció meghatározására, Cobas® teszttel végezték. A betegek naponta p.o. 2x960mg vemurafenibet vagy 3 hetente iv. 1000mg/m2 dacarbazint kaptak. A betegek medián életkora 54 év, ECOG teljesítmény státuszuk 0-1 között volt. A betegek 65%-ban M1c stádiumú, több szervet érintő, multiplex metasztatikus betegségben szenvedtek. Az elsődleges hatásossági végpontok, a teljes túlélés (Overall Survival, OS) és a progresszió mentes túlélés, (Progression Free Survival, PFS) voltak. A másodlagos végpontok a válaszadási arány (RR), a terápiás válasz időtartama és a biztonságosság voltak. A terápiára adott választ RECIST 1.1, a mellékhatásokat NCI/CTCAE 4.0 szerint értékelték. Az időközi elemzés során az elsődleges végpontokra vonatkozó szignifikáns javulás miatt, a vizsgálat módosításával, a DTIC kemoterápiás karon lévő betegek átléphettek a vemurafenib célzott terápiás karba. A vizsgálat 6. hónapjában a teljes túlélési ráta, OS 84% volt a vemurafenib, 64% a DTIC karon. A válaszadási arány kiemelkedően szignifikáns, 48% volt a vemurafenibbel, 5% pedig a DTIC kemoterápiával kezelt betegek között. A vemurafenib karon a betegek halálozásának relatív kockázata 63%-al, a halálozás és a betegség progressziójának kockázata pedig 74%-al csökkent a DTIC karhoz képest. A medián PFS 5,3 hónap volt a vemurafenib, 1,6 hónap pedig a DTIC karon. A terápiás válaszig eltelt idő a vemurafenib karon medián 1,45 hónap volt, a DTIC karon 2,7 hónap. A vemurafenib kezeléssel összefüggésbe hozhatóan a leggyakoribb mellékhatások az arthralgia, gyengeség, émelygés, hasmenés, a bőrtünetek közül a fotoszenzitivitás, alopécia, bőrkiütés, keratoacanthoma, vagy kután laphámrák voltak. Mellékhatások miatt a betegek 38%-nál történt dózismódosítás. 3. ábra BRIM 3 kiterjesztett utánkövetés, medián OS EGÉSZSÉG-GAZADASÁGTAN TECHNOLÓGIAÉRTÉKELÉS A BRIM 3 vizsgálat kiterjesztett utánkövetésének eredményei 2014-ben jelentek meg a The Lancet-ben [10]. Az utánkövetés medián értéke 12,5 hónap volt a vemurafenib, 9,5 hónap a DTIC karon. A DTIC karról a betegek 25%-a került át a cross-overnek köszönhetően a vemurafenib karra. A medián teljes túlélés szignifikánsabb jobb volt, a vemurafenib karon mOS 13,6 hónap, mint a DTIC karon, mOS: 9,7 hónap (lásd 3. ábra). A progressziómentes túlélés 6,7 ill. 1,6 hónap volt a vemurafenib, ill. a DTIC karon (lásd 4. ábra). 4. ábra BRIM 3 kiterjesztett utánkövetés, medián PFS A leggyakoribb 3-4-es fokú mellékhatás 19%-ban a kután laphámrák, 10%-ban a keratoacanthoma, 9%-ban a bőrkiütés, a vemurafenibbel kezelt betegek között, a DTIC-vel kezeltek között pedig a neutropenia 9%-ban. A Global Safety MO25515 multicentrikus, nyílt vizsgálatban kezeletlen és előkezelt BRAF mutáns betegek vemurafenib terápiájának biztonságosságát értékelték [11]. A vizsgálatba 44 országban 3226 beteget vontak be, a beteg populáció jól reprezentálta a klinikai gyakorlatot. A vizsgálati eredmények konzisztensek voltak a törzskönyvezési vizsgálatok biztonságossági eredményeivel (5. ábra). 5. ábra A leggyakrabban jelentett mellékhatások A DeCOG (Dermatology Cooperative Oncology Group) multicentrikus, retrospectív klinikai vizsgálat túlélési adatai alapján a vemurafenib terápiát megelőző kemoterápia kedvezőtlenebbül befolyásolta a kezelést, mint az immunterá- pia, a DeCOG vizsgálatban a medián PFS 5,1 hónap, a medián OS mindössze 7,6 hónap volt [12]. A klinikai vizsgálatokban bizonyított hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó értékeket további real life adatok is megerősítették. 2014-ben publikálták a franciaországi kiterjesztett hozzáférési program eredményeit. A retrospektív vizsgálatba egy centrumban, az Hőpital Saint Louis-ban kezelt betegeket vonták be [13]. Összesen 50 BRAF mutáns, 20%-ban IIIC, 80%-ban pedig IV. stádiumú beteget kezeltek, akik közül 20 betegnek volt agyi metasztázisa is. A vizsgálatba szteroiddal kezelt, tünetes agyi áttétes betegek is bekerülhettek. A betegek medián életkora 58 év (51-69) volt. Elsővonalbeli kezelésként 14 beteg, másodvonalbeli kezelésként 21 beteg, további terápiás vonalban pedig 15 beteg kapott naponta p.o. 2x960mg vemurafenibet. A teljes válaszadási arány 53% volt. Komplett remisszióba a betegek 10%-a, részleges remisszióba 43%-a, stabil betegség állapotba pedig a betegek 33%-a került. Az agyi áttétes betegek között a válaszadási arány 50% volt, 9 részleges, 1 komplett terápiás válasszal. A medián OS 7,5 hónap, a medián PFS 3,6 hónap volt. A túlélési adatokat értékelték az agyi áttét nélküli beteg csoportban is, ahol a PFS 5,2 hónap volt, az OS pedig elérte a 13,3 hónapot. A vemurafenib kezelés biztonságossága, az arthralgiára, a bőrtünetekre és a gyengeségre, valamint a Grade 3/4-es fokozatú mellékhatásokra vonatkozóan a klinikai vizsgálatokhoz hasonlóan alakult. A betegek 6%-ában történt toxicitás miatt terápia megszakítás, vagy dóziscsökkentés. ÖSSZEGZÉS 2011-től a metasztatikus melanoma kezelése a célzott és immunterápiás lehetőségekkel alapvetően megváltozott. Ezt a hazai finanszírozás egyedi méltányossági kérelmek és intézeti extrafinanszírozás formájában részben megoldotta, míg a molekuláris patológiai diagnosztika finanszírozása továbbra is megoldatlan. A Cobas® teszttel lehetővé válik a terápiára alkalmas betegcsoport szenzitívebb meghatározása, így a finanszírozó szempontjából pontosabban meghatározhatóvá teszi a BRAF inhibitor terápiára fordítható költségvetési forrásokat. A „real life” eredmények megerősítették a klinikai vizsgálatokban elért túlélési adatokat, a korábbi kezelési vonalban elkezdett vemurafenib terápiával pedig a metasztatikus melanomában szenvedők túlélési esélyeinek további javulása várható. A metasztatikus melanoma kezelésében további klinikai vizsgálatok vannak folyamatban PD-1 gátló és anti-CTLA4 kombinációs, konkomittáló vagy szekvenciális kezelésekkel, újabb kombinált célzott terápiákkal, BRAFi+MEKi vizsgálatokkal, a szinergista hatáson alapuló BRAFi+PD-1 kombinációkra, és új terápiás célpontokra ERKi, AKTi vonatkozóan is. Az ESMO-MCBS (European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale) a maximális klinikai előny elérése és a daganatok kezelési költségeinek vonatkozásában új metodikát fejleszt [13]. A non-kuratív keze- IME XIV. ÉVFOLYAM 10. SZÁM 2015. DECEMBER 45 EGÉSZSÉG-GAZADASÁGTAN TECHNOLÓGIAÉRTÉKELÉS léseket, az új terápiás stratégiák valódi klinikai értékének meghatározására, pivotális vizsgálatok alapján, 1-5 fokozatban osztályozza. A metasztatikus melanomában szenvedők BRAF inhibitor terápiáját, a BRIM 3 vizsgálat alapján 4-es fokozatúra értékelte, vemurafenib terápiának köszönhető 4,7 hónap PFS és 3,9 hónap OS emelkedéssel. Ezt a klinikai gyakorlat is megerősíti, nemzetközi retrospektív, real life túlélési adatok alapján. Köszönetnyilvánítás: Köszönetet szeretnék mondani Prof. Dr. Liszkay Gabriellának folyamatos szakmai támogatásáért, hasznos szakmai tanácsaiért. Köszönettel tartozom Prof Dr. Boncz Imrének PhD tanulmányaim támogatásáért. IRODALOMJEGYZÉK [1] WHO: Ultraviolet radiation and the INTERSUN Programme; skin cancers (http://www.who.int/uv/faq/skincancer/en/index1.html) [2] Nemzeti Rákregiszter; www.onkol.hu/hu/rakregiszterstatisztika [3] Dummer R, Hauschild A, Lindenblatt N, et al.: Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up, Annals of Oncology, 2015, 26 (Suppl 5): 126-132 [4] Davies H, Bignell GR, Cox C, et al.: Mutations of the BRAF gene in human cancer, Nature, 2002; 417:94954, [5] Lopez-Rios F, Angulo B, Gomez B et al: Comparison of Testing Methods for the Detection of BRAF V600E Mutations in Malignant Melanoma: Pre-approval Validation Study of the Companion Diagnostic Test for Vemurafenib.doi:10.1371/journal.pone.053733 [6a] Anderson S et al. Poster presentation at the European Multidisciplinary Cancer Congress, 2011, abstract #1406; [6b] Lopez-Rios F et al.Poster presentation at European Society of Pathology Congress, 2011, Poster #PS22.1-026.; [6c] Longshore et al. Poster presentation at American Molecular Pathology Association meeting (October 2012) [7] Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al: Distinct sets of genetic alterations in melanoma, N Engl J Med, 2005, 353:213547. [8] Flaherty K, Puzanov I, Kim KB et al.: Inhibition of mutated, activated BRAF in Metastatic Melanoma, N Engl J Med, 2010, 363; 809-19. [9] Chapman PB, Haushchild A, Robert C, Haanen JB et al.: Improved survival with vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E mutation, N Engl J Med, 2011, 364:2507-16. [10] McArthur G, Chapman PB, Robert C, et al.: Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF V600E and BRAF V600K mutation-positive melanoma (BRIM3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. [11] Larkin J, Del Vecchio M, Ascierto P et al: Vemurafenib in patients with BRAF V600 mutated metastatic melanoma: an open label, multicentre, safety study. doi 10. 1016/S1470-2045(14)70051-8 [12] Ugurel S, Loquai C, Kahler K et al.: A multicenter DeCOG study on predictors of vemurafenib therapy outcome in melanoma: pre-treatment impacts survival, Annals of Oncology, 2015, 26: 573-582 [13] Fennira F, Pages C, Schneider P et al: Vemurafenib in the French temporary authorisation for use metastatic melanoma cohort: a single centre trial. Melanoma Research, 2014, Febr, 24(1): 75-82 [14] Cherny NI, Sullivan R, Dafni U et al: A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). Annals of Oncology, 2015, 26. 1547-1573 A SZERZŐ BEMUTATÁSA Dr. Pörneczy Edit, MBA Klinikai onkológus, szakközgazdász, az Országos Onkológiai Intézet Kemoterápia „D”, Onko-dermatológiai osztályának adjunktusa. Az ESKI Technológia Értékelő Főosztályán, majd a GYEMSZI-ben orvos-és egészség-gazdaságtani szakértőként, új orvosi eljárások technológia értékelését végezte, 46 IME XIV. ÉVFOLYAM 10. SZÁM 2015. DECEMBER a finanszírozhatóság, költségvetési hatás szempontjaiból. Amerikai gyógyszeripari vállalatoknál, onkológiai területen „leader of leaders” pozíciókban, marketing és klinikai kutatási projektekben, nemzetközi onkológiai munkacsoportokban is dolgozott. Több mint 15 vényköteles gyógyszer hazai bevezetésében vett részt. Hazai és nemzetközi onkológiai társaságok, az ISPOR és nemzetközi munkacsoportok tagja, ISPOR-SIGS, OECI Health Economics Working Group.